FIP Için GS-441524 Tedavisinin Özeti

DVM PhD, Fahri Profesör, Evcil Hayvan Sağlığı Merkezi, Veterinerlik Fakültesi, UC Davis Tedaviyi izlemek için JFMS saha denemesi makalesinde anlatılan kriterlerin aynılarını kullanıyoruz. Hayvan sahiplerinden günlük ya da haftalık aralıklarla hayvanın ateşini, vücut ağırlığını, aktivite durumunu, iştahını, hastalığın klinik semptomlarını takip etmelerini istiyoruz. En azından tam kan sayımı (hemogram) ve biyokimyasal panel (ek olarak serum protein değerleri-total protein, albümin, globülin, A:G oranı) tedaviye başlamadan önce ve dört haftada bir yapılır. Grafik formunda bu değerler ve vücut ağırlığının güncellenmesi önemlidir. Amaç, hastanın 12 haftalık tedavinin sonunda sağlıklı, hızlı tepki veren, aktif, kan testleri, özellikle de hematokrit, total protein, globülin, albümin ve A:G oranı normal olan bir kedi haline gelmesidir. Kayda değer kilo alımı da iyiye işarettir ve özellikle bazı genç ve çok zayıf olan kedilerin tedavi sırasında vücut ağırlıkları iki katına çıkabilir. Tabii ki bu ideal tedavi uygulandığında gerçekleşir fakat vücudun yanıt vermesi gecikirse ya da gözle ilgili ya da nörolojik komplikasyonlar gerçekleşirse doz yükseltilmelidir. Teşhis sırasında ya da GS tedavisinin ilk birkaç gününde kritik derecede hasta olan kedilerin durumlarının stabilize hale gelebilmesi için semptomatik bakım sağlanmalıdır. Göğüs bölgesine baskı yaparak nefes almayı güçleştirmiyorsa karın boşluğundaki sıvı alınmamalıdır çünkü vücudun diğer yerlerine zarar vererek tekrardan karın boşluğu sıvıyla dolacaktır. Fakat torasik efüzyonlar farklı derecelerde nefes darlığına yol açar ve alınmalıdır. Torasik efüzyonların tekrar dolması çok daha uzun sürer. Semptomatik bakım genellikle dehidrasyonu gidermek için sıvı ve elektroliti, ikincil bakteriyel enfeksiyonlardan şüphelenildiği zaman antibiyotikleri ve antiinflamatuarları (çoğunlukla sistemik kortikosteroidler) ve nadiren de kan naklini içerir. Şiddetli enflamasyon ve göz tansiyonu yüksekliğinde topikal ilaçlar kullanılabilir. Prednizolon gibi kortikosteroidler GS tedavisinin sadece ilk birkaç gününde kullanılıp sonra sağlık durumu iyileştikçe bırakılmalıdır. Kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımı GS tedavisinin etkilerini saklayabileceği için özellikle de nörolojik FIP hastalarında önerilmez. İyileştirici etkileri yoktur ve FIP virüsüne koruyucu bağışıklık tepkisi gelişmesini önleyebilirler. Bu bağışıklık tepkisi iyileşmede büyük rol oynar. Eğer kediler kronik olarak kortizonla tedavi ediliyorlarsa dozu azaltmaya gerek yoktur çünkü kedilerde insanlardaki gibi uzun süreli kortizon kullanımında böbrek üstü bezi atrofisi olduğuna dair kanıt yoktur. Çoğu hasta sahibi, GS tedavi danışmanı ve veteriner hekim, karaciğer, böbrek ve bağışıklık sistemini düzeltmek için çeşitli tamamlayıcı ilaçlar ve B12 gibi vitaminler kullanır. Bu maddelerin etkinliği kanıtlanmamıştır ve bence bunlara harcanan para boşa harcanmış olur. GS’nin enjeksiyon formunda tedavisi en yaygın olanıdır ve enjeksiyon yeri yaraları komplikasyonları oluşabilir. Enjeksiyonlar acı verici olduğu için tedavi kediler ve sahipleri için zordur. Özellikle nörolojik belirtiler gösteren kedilerde dozun artırılması gereken, ilaca kısmî direnç oluşması gibi bir sorunla karşılaşılabilir. Tedaviye genelde 24-72 saat içinde yanıt alınır. Birçok hasta 2-4 hafta içinde normal haline döner. GS-441524 ile FIP tedavisinde kür oranının, FIP’le ilgili yanlış teşhisler, yetersiz doz kullanımı, hastalık seyrinde komplikasyon yaratmak ve ilaç direnci de dahil olmak üzere %80 olduğunu düşünüyoruz. Genç kedilerin tedavi edilmesi daha kolay ve 7 yaş üstü kedilere göre kür oranları daha yüksek. Nörolojik ya da gözle ilgili sorunları olmayan ıslak ya da kuru FIP hastası kediler nörolojik FIP hastası kedilerden daha kolay tedavi ediliyor. Gözle ilgili ya da nörolojik semptomu olmayan ıslak ya da kuru FIP hastası kediler için 12 hafta boyunca günde 4-6 mg/kg verilir. Daha genç ve ıslak vakalar için sınırın altına doğru bir doz belirlenirken kuru vakalarda daha yüksek bir doz belirlenir. Göz lezyonları olan ama nörolojik semptomları olmayan kediler 12 hafta boyunca 8 mg/kg’dan başlayarak tedavi edilir. Nörolojik semptomları olan kediler 12 hafta boyunca günde 10 mg/kg’dan başlayarak tedavi edilir. Kuru ya da ıslak vakalarda kedi gözle ilgili ya da nörolojik semptomlar göstermeye başlarsa doz buna göre ayarlanır. Çin’den en az iki kaynaktan gelen (Aura, Mutian) oral formda GS vardır. Ben kullanmadığım için hangi dozların tekabül ettiğini bilmiyorum. Fakat enjektabl doz günde 10 mg/kg üzerine çıktığında tavsiye etmem çünkü oral emilim bu yüksek dozlarda azalır. Dozun haftalık kilo kontrollerine göre ayarlanmasını tavsiye ederim. Bu kedilerin bazılarında tedaviye başlandığında çok zayıf oldukları ya da büyüdükleri için (ya da ikisi birden olduğu için) kilo artışı çok yüksek olabilir. İlk tedaviden sonra kilo kaybı olursa aynı dozda devam ediyorum, dozu düşürmüyorum. Tedavi süresince kayda değer derecede kilo alınmaması kötüye işarettir. Dozu düşürmek için kan testlerinin sonuçlarının düzelmemesi, iyileşmede gecikme, aktivite düzeyinde düşüklük, ilk baştaki klinik semptomların ortadan kalkmaması ya da gözle ilgili ya da nörolojik semptomların ortaya çıkması gibi çok geçerli nedenler olmadığı sürece düşürmüyorum. Burada uzmanlık devreye giriyor çünkü çok da iyi olmayan kan testi sonuçlarına takılıp kedinin genel sağlık durumunu göz ardı etmemelisiniz. Örneğin, globülin hala biraz yüksek olabilir ama diğer kritik kan testi sonuçları ve genel sağlık durumu iyidir. Dozu artırmak için önemli bir neden varsa her zaman en az 4 haftalığına +2’den +5 mg/kg miktarında olmalıdır. Eklenen 4 hafta 12 haftalık tedavi sürecini uzatabilir. Dozun artışına olumlu yanıt beklenmelidir, eğer olumlu bir yanıt alınamadıysa doz yeterince artırılmamış, ilaca direnç gelişmiş, GS markası doğru seçilmemiş, FIP tanısı yanlış konulmuş ya da tedaviye yanıt vermeyi zorlaştıran başka hastalıklar var demektir. En zor kararlardan biri tedavinin ne zaman sonlandırılacağıdır. Bazı kediler, genellikle ıslak FIP’li genç kediler 8 hafta ya da daha kısa bir sürede tedavi edilebilir. Normalde tedavi süresi 12 haftadır. Bazı kediler için doz ayarlaması gerekir ve tedavi daha da uzar. Hematokrit, total protein, albümin ve globülin değerleri, tam WBC, lenfosit sayıları 8-10 haftada iyileşecek olan kedilerde normalleşir ve aynı esnada kedinin aktivite derecesi de oldukça artar. 8-10 haftada kedinin enfeksiyona kendi bağışıklığının devreye girdiğine inanılır fakat bu kanıtlanmamıştır. Bu insanlardaki Hepatit C tedavisinde de gerçekleşen bir durumdur. O da kronik RNA virüsü enfeksiyonudur ve antiviral ilaç tedavisiyle tedavisi 12 hafta sürer. Ne yazık ki kürün ne zaman gerçekleştiğini belirlememizi sağlayacak basit test yoktur. Nüks korkusu hasta sahiplerini, tedavi danışmanlarını ve veteriner hekimleri tedaviyi 84 günden sonrasına uzatmaya iter. Nüks korkusu aynı zamanda insanların karar aşamalarında tek bir kan değeri biraz anormal ya da son ultrason verileri karın bölgesindeki lenf nodlarında genişleme gösterdiği için ya da böbrek, dalak, pankreas ya da bağırsaklarda hafif düzensizlikler görüldüğü için (örn. Globülinin çok az yüksek olması ya da düşük olması, A:G oranı) çok temkinli davranmalarına neden olur. Normal kan değeri aralığının çoğu hayvan için geçerli olduğunu fakat bunu bir çan eğrisi olduğunu ve aralığın dışında istisnai hastaların bulunabileceğini unutmamak gerek. Ultrason çekenler FIP hastasının karın bölgesinde oluşabilecek patolojiler hakkında bilgi sahibi olmalı ve başarılı bir şekilde tedavi edilmiş kedilerde izlerin ve bazı kalıntıların normal görüntüleri değiştirebileceğini de değerlendirmeli. Emin olunamayan durumlarda, hastanın durumunun tek bir parçasından ziyade geneline bakmak en iyi çözümdür. Tedavinin en önemli sonuçlarından biri kedinin normal sağlığına kavuşmasıdır. Bu da dışsal ve içsel belirtilerden anlaşılır. Sağlığın dışsal belirtileri normal aktivite düzeyine dönüş, iştah, kilo artışı ya da/ve büyüme ve tüy sağlığıdır. Özellikle tüy sağlığı çoğu zaman kedinin sağlığının en önemli işaretidir. İçsel sağlık işaretleri kritik değerlerin normale dönmesi ve biyokimya sonuçlarıdır. Kan sayımında en önemli değerler hematokrit, mutlak ve rölatif tam beyaz kan hücresi, nötrofil ve lenfosit sayılarıdır. Biyokimya panelinde (ya da serum elektroforez panelinde) en önemli değerler total protein, globülin, albümin ve A:G oranıdır. Bilirubin genelde efüzyonu olan FIP’li kedilerde yükselir ve enflamasyonun şiddetini ve süresini ölçmekte kullanılır. Tam kan sayımında ve biyokimya panelinde birçok farklı değer vardır ve birçoğunun normalden biraz yüksek ya da düşük olması olağan dışı değildir. Bu değerler klinik semptomlara eşlik etmiyorsa ya da çok yüksek ya da düşük değilse göz ardı edilmelidir. Örneğin BUN ve kreatin yüksekliği çok su tüketimiyle, sık idrara çıkmakla ya da idrar analizindeki anormalliklerle de ilişkilidir. Trombosit sayıları kan alma travmasından ve trombosit kümeleşmesinden dolayı makinelerde sıklıkla düşük çıkar ve her zaman kan yaymayla incelenip doğrulanmalıdır. Tedaviyi bırakmak ya da uzatmakla ilgili kararsızlık yaşandığında çeşitli test prosedürleri ve tek bir test sonucu yerine dışsal sağlık belirtilerine bakılmalıdır. Farklı FIP tedavi grupları tarafından tedavide çeşitli değişiklikler yapılmıştır. Bazı gruplar ilk baştan itibaren GS’yi belirtildiği zamanda dozu artırmak yerine çok yüksek dozda kullanırlar ya da tedavinin son iki haftasında dozu yükseltirler ya da tedaviye iki haftalık yüksek doz GS süreci eklerler. Bunun tedavi süresini kısaltacağını ya da nüks riskini azaltacağını düşünürler. Bazıları interferon omega ya da spesifik olmayan immünostimülan bağışıklık sistemini daha da uyaracağına inanırlar, hatta bazıları daha farklı yöntemler de kullanır. Tedaviyi yüksek dozla sonlandırmanın kür oranlarını artıracağına dair bir kanıt yoktur. Aynı şekilde interferon omega ve spesifik olmayan immünostimülanların tek başlarına kullanıldığında ya da GS ile birlikte kullanıldıklarında FIP üzerinde bilinen olumlu bir etkisi yoktur. GS tedavisine GS direnci geliştiren kedilerde başka bir antiviral ilaç olan GS viral proteaz inhibitörü eklemek yeni uygulanan bir yöntem ve araştırma gerektiriyor. Son olarak hasta sahipleri, tedavi grupları ve veteriner hekimler tedaviye kan değerlerini yükseltmek ya da karaciğer ve böbrek hastalıklarını önlemek için tonik ya da enjeksiyonlar (B12 gibi) ekleyebiliyorlar. Bu tür ekler FIP hastası kedilerde nadiren gereklidir. Tedavi sonrası 12 haftalık gözlem süresinde FIP nüksü ortaya çıkabilir ve kürün gerçekleşip gerçekleşmediğini ya da nüksün olup olmayacağını anlamak için basit bir test yoktur. Nüksler genelde gözle ilgili ya da nörolojik belirti göstermeyen ıslak ya da kuru FIP hastasının merkezi sinir sistemine (beyin, omurga, gözler) kaçmış enfeksiyonlarla ilgilidir. FIP’in bu formlarını tedavi etmek için kullanılan GS441524 dozu genelde kan-beyin bariyerini ya da kan-göz bariyerini aşmak için yeterli değildir. Kan-beyin bariyeri kan-göz bariyerinden daha güçlüdür. Bu yüzden de göz lezyonları beyin ve/ya da omurga enfeksiyonlarından daha kolay tedavi edilir. Tedavi sonrası süreçte gerçekleşen ve gözleri, beyni ya da omurgayı içeren nüksler en az 8 haftada ilk tedavi dozundan (örn. günlük 10, 12, 15 mg/kg) en az 5mg/kg daha yüksek bir dozla tedavi edilir. GS’nin oral formlarının kullanımı tavsiye edilmez çünkü enjektabl form dozu 10 mg/kg’ı geçtiğinde bağırsak emilimi düşer. 15 mg/kg kadar yüksek dozlarla iyileştirilemeyen kediler büyük ihtimalle GS-441524’e karşı değişen oranlarda direnç geliştirmişlerdir. Kısmî direnç hastalık semptomlarının kontrol altına alınmasına izin verebilir fakat küre izin vermez. Total direnç tedavi sırasında çeşitli klinik semptomlarla kendini gösterir. GS-441524’e direnç teşhis sırasında da olabilir fakat bu nadir görülür. Daha ziyade tedavi sırasında oluşur, öncelikle kısmîdir ve aşmak için daha yüksek bir doz gerektirir. Bazı kedilerde total direnç haline dönüşebilir. Nörolojik formdan mustarip, özellikle nörolojik hastalığı başından beri olan ya da tedavi ya da tedavi bitiminden sonra beyin enfeksiyonları ortaya çıkan kedilerde direnç en büyük sorundur. İlaca kısmî direnç gösteren çoğu kedinin belirtileri tedavi edilebilir fakat tedavi bitince hastalık nüks eder. Kür gerçekleşmeden bir yıldan fazla bir süreyle FIP tedavisi alan kediler vardır fakat eninde sonunda direnç güçlenir ya da hasta sahibinin parası kalmaz. GS-441524 tedavisi inanılmaz bir şekilde sistemik yan etkiler göstermez. Bazı kedilerde hafif böbrek hasarı görülebilir fakat bu böbrek hastalığına ilerlemez. Vaskülit tipi sistemik ilaç reaksiyonları az sayıda kedide görülmüştür ve enjeksiyon yeri reaksiyonuyla karıştırılabilir. Fakat bu ilaç reaksiyonları enjeksiyon yerlerinde değildir ve kısa süreli kortizon kullanımına yanıt verir. GS tedavisinin en önemli yan etkisi enjeksiyon yerindeki acıdır. Bu acının derecesi kediden kediye ve enjeksiyonu yapan kişinin (genelde hasta sahibi) becerisine göre değişir. Enjeksiyon yeri yaraları genellikle enjeksiyon yeri değiştirilmediği (omuzlar arasından uzak durun), kas içi ve deri altı sinir katmanlarına yapılmadığında sorun haline gelir. Enjeksiyon yerleri skapulanın 2,5 cm arkasından başlayarak, kuyruk dibine 2,5-5 cm’e kadar ve göğüs ve karnın üçte biri ya da yarısı mesafesinde seçilebilir. Birçok kişi enjeksiyondan önce acıyı azaltmak için gabapentin kullanır. Enjeksiyon yeri yaraları etrafındaki tüyler traş edilerek günde 4 ya da daha fazla kez nazik bir şekilde oksijen suya (1:5 dilüsyon) batırılmış pamukla temizlenir. Genelde başka tedaviye gerek olmaz ve 2 hafta içinde iyileşirler. Şu anda GS-441524’ün yasal bir biçimde ulaşılabilecek hale gelmesi konusunda bir umut var. En çok ümit veren ilaç Remdesivir’dir çünkü Remdesivir damardan insanlara, farelere, primatlara ve kedilere verildiğinde GS’ye ayrışır. Remdesivir’e ABD’deki FDA (Gıda ve İlaç Dairesi) tarafından tamamen onay verilmiştir ve büyük ihtimalle diğer ülkeler de bu onayı verecektir. Bu şekilde her lisanslı insan doktoru ve veteriner hekimler bu ilacı reçete edebilir. Fakat ABD’de Remdesivir kullanımı hâlâ Covid-19’un spesifik bir alt türüyle sınırlıdır ve kontrollü koşullarda veri toplanarak kullanılmaktadır. Tüm kısıtlamalar kalkana kadar insan kullanımı kolay hale gelmeyecektir. Kedileri GS-441524 yerine Remdesivir’le tedavi etme tecrübem yok. Fakat Avustralya ve Asya ülkelerindeki gruplar kullanmaya başladılar ve GS-441524 kullanımı sonuçlarıyla aynı sonuçları rapor ediyorlar. Molar bazda Remdesivir dozu teorik olarak GS-441524 ile aynıdır. GS-441524’ün serbest baz formunun moleküler ağırlığı 291.3 g/M iken Remdesivir’inki 602.6 g/M’dir. Dolayısıyla 1 mg GS-441524 elde etmek için iki katı Remdesivir gerecektir (602.6/291.3=2.07 mg). Remdesivir için kullanılan seyreltici ile GS-441524 için kullanılan seyreltici ve insanlarda IV için kullanılan seyreltici birbirlerinden farklıdır. Remdevisir’in 12 ya da daha fazla hafta boyunca her gün deri altı uygulanmasıyla ne kadar seyreltik davranacağı bilinmemektedir. Son olarak Remdesivir’in insanlarda hafif derecede hem karaciğer hem böbrekte toksisiteye yol açtığı görülmüştür. GS-441524 kedilerde hafif ve ilerlemeyen böbrek toksisitesine yol açtığı bilinmektedir. Fakat karaciğer toksisitesine yol açmaz. İnsanlarda görülen böbrek toksisitesinin Remdesivir’in etken maddesine (örn. GS-441524) mi bağlı olduğunu yoksa antiviral aktiviteyi artırmak için kullanılan kimyasal maddelerden mi kaynaklandığını bilmiyoruz. Kedilerde (ve insanlarda) GC376’nın onaylanması süreci Anivive tarafından sürdürülüyor fakat en az iki yıl daha sürecek. GC376 viral bir proteaz inhibitörüdür ve viral RNA replikasyonunun en erken evrelerini önler. Dolayısıyla sinerjistik bir viral engelleme etkisi olması olası değildir ve kombine edildiklerinde ilaç direncini de engelleyeceklerdir (HIV/AIDS’de antiviral terapi kombinasyonu gibi). Kaynak -https://www.zenbycat.org/blog/update-from-dr-niels-pedersen-on-current-state-of-fip-treatment