FIP Ve GS-441524'e Karşı Doğal Veya Edinilmiş Direnci Olan Kediler Için Alternatif Tedaviler

Giriş Antiviral hastalıklara karşı direnç, HIV/AID ve hepatit C gibi hastalıklar için oldukça kapsamlı şekilde belgelenmiştir. Bazı durumlarda, bu direnç enfekte eden virüste mevcuttur, ancak daha çok uzun süreli ilaç maruziyeti sonucu ortaya çıkmaktadır. Hem GC376'ya [1] hem de GS-441524'e [2] karşı direnç, doğal yollarla edinilmiş FIP'li kedilerde de görülmüştür. Direnç, viral genomun antiviral ilacın hedef noktalarını içeren bölgelerdeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Örneğin, GC376'ya dirençli bir kediden alınan FIPV izolatının proteazında (3CLpro) çeşitli amino asit değişiklikleri (N25S, A252S veya K260 N) saptanmıştır [3]. 3CLpro'daki N25S değişikliğinin doku kültürlerinde GC376'nın %50 inhibitör konsantrasyonunda 1,68 kat artış sağladığı bulunmuştur [3]. GC376'ya karşı direnç, ilk saha denemelerinde fark edilmesine rağmen, günümüzde henüz rapor edilmemiştir. GC376, FIP için popüler bir tedavi değildir ve oküler veya nörolojik FIP'li kediler için önerilmemektedir [1]. Doğal olarak ortaya çıkan FIP nedeniyle tedavi edilen 31 kediden birinde GS-441524'e karşı doğal direnç görülmüştür [2]. GS-441524'ün orijinal saha çalışmasında 31 kedi arasında bir kedinin de dirençli olduğu görülmüştür, çünkü viral RNA seviyeleri tüm tedavi süresi boyunca düşmemiş ve hastalık belirtileri azalmamıştır. Bu virüs üzerinde çalışılmamış olmasına rağmen, GS-441524'ün ön ilacı olan GS-5734'e (Remdesivir) karşı direnç, RNA polimeraz ve proofreading ekzonükleazdaki amino asit mutasyonları ile doku kültüründe meydana getirilmiştir [4]. GS-441524'e karşı direnç, son 3 yılda GS-441524 ile FIP tedavisi gören kedilerin bir kısmında, özellikle de nörolojik FIP'li kediler arasında doğrulanmıştır [5]. GS-441524'e karşı direnç genellikle kısmi olup daha yüksek dozlar genellikle enfeksiyonu iyileştirmekte veya tedavi sürdürülürse hastalık belirtilerini önemli ölçüde azaltmaktadır. İlginç bir şekilde, Remdesivir ile tedavi edilen Covid- 19 hastalarında da GS-441524'e karşı direnç tespit edilmektedir [12]. Bağışıklık sistemi baskılanmış bir hastada uzun süreli SARS-CoV-2 enfeksiyonu gelişmiştir. Remdesivir tedavisi başlangıçta semptomları hafifletti ve virüs seviyelerini büyük ölçüde azalttı, ancak viral replikasyonda büyük artışla birlikte hastalığı tekrarladı. Tüm genom dizilimi, nsp12 RNA'ya bağımlı RNA polimerazda tedavi öncesi örneklerde bulunmayan ve dirençte ∼6 kat artış sağlayan E802D mutasyonunu ortaya çıkarmıştır. Molnupiravirin tarihçesi ve yakın zamanda FIP tedavisine uygulanması hakkında bilgilendirme yapılmıştır [6]. Bununla birlikte, Molnupiravir'e karşı doğal veya edinilmiş direnci kanıtlayan güncel bir çalışma bulunmamaktadır. Molnupiravirin viral genomda çoklu kusurlara neden olan ve bir RNA mutajeni gibi işlev gördüğü ortaya konmuştur [7], Remdesivir/GS-441524 ise zorunlu olmayan RNA zincir sonlandırıcısıdır [8], bu da direnç profilinin farklı olacağını düşündürmektedir. GS-441524 direncinin aşılması İlaç direncinin üstesinden yalnızca iki şekilde gelinebilir: 1) vücut sıvılarında direnç seviyesini aşan ilaç miktarlarına ulaşmak için antiviral dozajı kademeli olarak artırarak) veya 2) farklı bir direnç mekanizmasına sahip başka bir antiviral ilacı tek başına veya kombinasyon halinde kullanarak. Şimdiye kadar ilk seçenek tercih edilmiş ve birçok vakada etkili olduğu kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, GS-441524 direnci tam olabilir veya dozajı artık artırmanın mümkün olmadığı kadar yüksek olabilir. Bu gibi durumlarda, ikinci seçenek daha fazla tercih edilmeye başlanmıştır. GS-441524'ün şu anda mevcut alternatifleri, hala ruhsat almamış olmasına rağmen, GC376 ve Molnupiravir'dir. GS-441524 direnci için antiviral ilaç tedavisi yöntemleri GC376/GS-441524 GS-441524 ile 40 mg/kg gibi yüksek dozlarda tedavi edilen kedilerde kombine GS/GC tedavisinin başarılı olduğu kanıtlanmış ancak GS-441524 direnci nedeniyle tedavi mümkün olmamıştır. GS-441524 direnci fark edilir edilmez müdahale edilmesi tavsiye edilir, bu da kedinin daha erken ve sahibi tarafından daha az para harcanarak tedavi edilmesini sağlayacaktır. Rainman, 53 mg/ml konsantrasyonda 4 ml'lik flakonlarda tedarik edilen GC376'nın hali hazırdaki tedarikçisidir. GS/GC dozu: Kombine antiviral ilaç tedavisi uygulanan kediler için GS dozu (Deri Altından (SC) veya Ağızdan (PO) eşdeğeri), hastalık belirtilerini makul ölçüde kontrol altına almak için gereken dozla aynıdır. Bu genellikle tedavi kesilmeden ve nüks oluşmadan önce kullanılan son dozdur. GC376, GS-441524'ün bahsi geçen dozajına FIP formundan bağımsız olarak 20 mg/kg SC Yirmi Dört Saatte Bir (q24h) dozunda eklenir. Bu, birçok nöro FIP kedisi de dahil olmak üzere çoğu kedi için yeterlidir, ancak bazılarının daha yüksek dozlara ihtiyacı olacaktır. Bu şekilde klinik belirtilerde gerileme sağlanamazsa veya kan tahlilleri endişe vericiyse, GC376 dozu 10 mg/kg'lık artışlarla 50 mg/kg SC q24h'ye kadar yükseltilir. Tedavi süresi: Sekiz haftalık kombine GC/GS tedavisi uygulanması önerilir; bu tedavi, daha önce tamamlanmış olan GS mono tedavisinin üzerine eklenir. Bazı kediler 6 haftalık kombine tedaviyle iyileşmiştir, ancak nükslerin görülme olasılığı 8 hafta sonrasına göre daha yüksektir. Yan etkiler: Çoğu kedi ciddi yan etkilerle karşılaşmaz. Bununla birlikte, yaklaşık beş kediden biri tedavinin başlangıcında ve bazen daha uzun süre bulantı veya rahatsızlık yaşayabilir. Bu yan etkiler doza bağlı seyrediyor gibi görünmemektedir ve Cerenia, Ondansetron veya Famotidin gibi bulantı önleyici ilaçlarla tedavi edilebilir. Ondansetron'un bazı kedilerde daha iyi sonuç verdiği görülmüştür. Molnupiravir Molnupiravirin, GS-441524'ün Çinli tedarikçilerinden en az biri tarafından FIP'li kediler için tek tedavi olarak etkili olduğu bildirilmiştir [9], ancak GS-441524'e dirençli kedilerde kullanımına ilişkin herhangi bir rapor bulunmamaktadır. Bununla birlikte, GS-441524'e karşı direncin Molnupiravir'e sirayet etmesi olası değildir. Ağızdan alınan bir ilaç olarak etkili görülmesi, GS-441524 direnci olan birçok kedinin uzun süre enjeksiyonla tedavi edilmesi nedeniyle tek başına tedaviyi cazip hale getirmektedir. Molnupiravir için saha çalışması ABD, İngiltere, İtalya, Almanya, Fransa, Japonya, Romanya, Türkiye ve Çin'deki evcil hayvan kliniklerinde görülen çeşitli doğal FIP formlarına sahip 286 kediden oluştuğu iddia edilmektedir. Deneye katılan 286 kedi arasında oküler (n=2) ve nörolojik (n=5) FIP'li yedi kedi de dahil olmak üzere hiçbir ölüm meydana gelmemiştir. Bu kedilerden 28'i 4-6 haftalık tedaviden sonra, 258'i ise 8 hafta sonra iyileşmiştir. Tedavi edilen tüm kediler 3-5 ay sonra sağlıklı kalmıştır; bu süre, başarılı bir şekilde tedavi edilmeyen kedilerde nüks görülmesi beklenen bir süredir. Bu veriler, çeşitli FIP formlarına sahip kediler için Molnupiravir'in güvenliği ve etkinliği konusunda güçlü kanıtlar sunmaktadır. Bununla birlikte, bu saha çalışmasının makale şeklinde yazılması, hakem değerlendirmesine sunulması ve yayınlanması beklenmektedir. Bununla birlikte, bu ilaç şu anda FIP'li kedilerin sahiplerine satılmaktadır. GS-441524'ün en az bir diğer büyük satıcısı da FIP için Molnupiravir kullanmakla ilgilenmektedir, bu da FIP'li kedilerin tedavisinde ek antiviral ilaçlara yönelik bir talep olduğunu göstermektedir. Molnupiravir dozu: FIP'li kedilerde molnupiravirin güvenli ve etkili dozajı, GC376 [1] ve GS-441524 için yapılanlar gibi yakından kontrol edilen ve izlenen saha çalışmaları dikkate alınarak belirlenmemiştir. [2]. Bununla birlikte, Çin'den bir satıcı Hero-2801 [9] adlı ürünün broşüründe Molnuparivir'in doğal yollarla oluşan FIP'li kedilerdeki bazı farmakokinetik ve saha çalışmalarını sunmuştur. Bu bilgi, "50 mg tabletlerinden" birindeki molnupiravir miktarını ve gerçek doz aralığını (q12h veya q24h?) açıkça belirtmemektedir. Bu çalışmada kullanılan doz da çok yüksek görünmektedir. Neyse ki, FIP'li kedilerde molnupiravirin tahmini başlangıç dozu, hücre kültürlerinde in vitro olarak EIDD-1931 ve EIDD-2801 [15] ve GS-441524 [14,18] laboratuvar ve saha çalışmaları üzerinde yayınlanan çalışmalardan alınabilir. Molnupiravir (EIDD-2801) hücre kültüründe FIPV'ye karşı 0,4 μM/ μl EC50'ye sahipken, GS-441524'ün EC50'si yaklaşık 1,0 μM/ μl'dir. [18]. Her ikisi de yaklaşık %40-50 oranında benzer bir oral emilime sahiptir, bu nedenle etkili deri altı (SC) molnupiravir dozu GS441524 [14] için önerilen 4 mg/kg SC q24h başlangıç dozunun yaklaşık yarısı veya 2 mg/kg SC q24h olacaktır. Ağızdan alınan (PO) doz, 4 mg/kg PO q24h dozunda oral emilimin daha az olması nedeniyle iki katına çıkarılacaktır. FIP'li kedilerde Molnupiravir için etkili bir dozaj, Covid-19 tedavisine ilişkin mevcut verilerden de hesaplanabilir. Covid-19 tedavisi gören hastalara 5 gün boyunca 200 mg Molnupiravir PO q12h verilir. Bu dozaj açıkça insanlar üzerinde yapılan farmakokinetik bir çalışmadan hesaplanmıştır ve ortalama bir insan 60-80 kg (70 kg) ağırlığında ise, etkili inhibitör dozaj ~3.0 mg/kg PO q12h'dir. Bir kedinin bazal metabolizma hızı bir insanın 1,5 katıdır ve hem insanlar hem de kedilerde eşit oral emilim olduğu varsayılırsa, bu hesaplamaya göre minimum kedi dozu FIP'in oküler olmayan ve nörolojik olmayan formları için 4,5 mg/kg PO q12h olacaktır. Molnupiravir kan-göz ve kan-beyin bariyerini GS-441524 [3,18] ile eşit etkinlikte geçerse, oküler (~8 mg/kg PO, q12 saat) veya nörolojik FIP'li (~10 mg/kg PO, q12 saat) kediler için aköz hümör ve beyin omurilik sıvısına yeterli penetrasyonu sağlamak için dozaj sırasıyla ~1.5 ve ~2.0 kat artırılacaktır. Bu dozajlar, 7 mg/kg q12h ilacın 24 saat boyunca influenza virüsüne (1.86 uM) karşı sterilize edici kan seviyesini sürdürdüğü gelinciklerde kullanılanlarla karşılaştırılabilir [10]. Gelinciklerde 128 mg/kg PO q12h dozları toksik kan seviyelerine yakın seviyeler üretirken, 20 mg/kg PO q12h sadece marjinal derecede daha yüksek kan seviyeleri yarattı [10]. Molnupiravir/GC376 veya Molnupiravir/GS-441524 Molnupiravirin GC376 veya GS-441524 ile kombinasyonları, sadece sinerji yaratmak veya bireysel antiviral etkileri artırmak için değil, aynı zamanda ilaç direncini önlemek için de giderek daha fazla kullanım alanı bulacaktır. İlaç karışımları HIV/AIDS hastalarında ilaç direncini önlemede oldukça etkili olmuştur [11]. Bununla birlikte, FIP'nin başlangıç tedavisi olarak Molnupiravir ile GC376 veya GS-441524 kombinasyonlarının güvenliği ve etkinliği konusunda şu anda yeterli kanıt bulunmamaktadır. Kaynakça [1] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 2018; 20(4):378-392. [2] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 2019; 21(4):271-281. [3] Perera KD, Rathnayake AD, Liu H, et al. Characterization of amino acid substitutions in feline coronavirus 3C-like protease from a cat with feline infectious peritonitis treated with a protease inhibitor. J. Vet Microbiol. 2019;237:108398. doi:10.1016/j.vetmic.2019.108398 [4]. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS- 5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. MBio 2018; 9. DOI: 10.1128/mBio.00221-18. [5] [28] Pedersen NC. 2021. The neurological form of FIP and GS-441524 treatment. https://sockfip.org/the-neurological-form-of-fip-and-gs-441524-treatment/ [6] Pedersen NC. The long history of beta-d-n4-hyroxycytidine and its modern application to treatment of covid019 in people and FIP in cats. https://sockfip.org/the-long-history-of-beta-d-n4-hydroxycytidine- and-its-modern-application-to-treatment-of-covid-19-in-people-and-fip-in-cats/. [7] Agostini, M. L. et al. Small-molecule antiviral beta-d-N (4)-hydroxycytidine inhibits a proofreading-intact coronavirus with a high genetic barrier to resistance. J. Virol. 2019; 93, e01348. [8] Warren, T. K. et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature 2016; 531, 381–385. [9] [26] FIP Warriors CZ/SK - EIDD-2801 (Molnupiravir) https://www.fipwarriors.eu/en/eidd-2801-molnupiravir/ [10] Toots M, Yoon JJ, Cox RM, Hart M, Sticher ZM, Makhsous N, Plesker R, Barrena AH, Reddy PG, Mitchell DG, Shean RC, Bluemling GR, Kolykhalov AA, Greninger AL, Natchus MG, Painter GR, Plemper RK. Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia. Sci Transl Med. 2019;11(515):eaax5866. [11] Zdanowicz MM. The pharmacology of HIV drug resistance. Am J Pharm Educ. 2006;70(5):100. doi:10.5688/aj7005100 [12] Gandhi, S, Klein J, Robertson A, et al. De novo emergence of a remdesivir resistance mutation during treatment of persistent SARS-CoV-2 infection in an immunocompromised patient: A case report. medRxiv, 2021.11.08.21266069AID Vaka Raporu Rocky - DSH MN Nörolojik FIP Hayvan kurtarma ekibinden yavru olarak alınan 9 aylık kısırlaştırılmış erkek evcil kısa tüylü kedi, birkaç haftadır giderek sıklaşan nöbetler, ataksi ve ilerleyici parezi öyküsü ile getirildi. Kan tahlillerinde herhangi bir belirti yoktu. FIP tedavisi 15 mg/kg Günde İki Kere (BID) GS-441524 ile başlatılmış ve yaklaşık bir hafta içinde Günde Bir Kez (SID)'e düşürülmüştür. Kedi tedaviye başladıktan sonraki 24 saat içinde iyileşme göstermiş, nöbetler durmuş ve hareket kabiliyeti artmıştır. Tedaviden sonraki 5 gün içinde kedi tekrar ayağa kalkmıştır. Ancak tedavinin başlangıcından yaklaşık 2 hafta sonra kedi görme kaybı, hareket kabiliyetinde azalma, nöbetlerin yeniden başlaması ve yutma güçlüğü yaşamıştır. Levetirasetam ve prednizolon dozunda yapılan değişikliklerin yanı sıra GS-441524 formülasyonunda da değişiklikler yapılmış, ardından hareketlilik ve yutkunmada geçici iyileşmeler görülmüş ve nöbet insidansı azalmıştır, ancak genel olarak kedinin durumu kötüleşmiştir. GS-441524'ün dozu kademeli olarak 25 mg/kg'a kadar yükseltilmiş, ancak çok az iyileşme görülmüş veya hiç görülmemiştir. Bu noktada, kedi 25 mg/kg (yaklaşık 12,5 mg/kg'a eşdeğer olduğu tahmin edilmektedir) oral GS'ye geçirilmiş ve 3 gün içinde enerji ve iştah artışıyla birlikte kedi ayakta durabilir hale gelmiş, görme yetisi iyileşmiş ve nöbetler sona ermiştir. Kedi oral GS-441524 ile yaklaşık 4 hafta boyunca iyileşme yaşamaya devam etmiş, ardından hızla ilerleyen pareziden önce yaklaşık 3 hafta boyunca plato haline girmiştir. Oral dozlar [30 mg/kg SC eşdeğeri] gibi yüksek dozlarda denenmiş ancak etkili olmamıştır. Kedi daha sonra 20 mg/kg dozunda enjekte edilebilir GS-441524'e geçirildi ve kedi 4 gün içinde iyi seyreden iştahı ve enerjisiyle tekrar ayağa kalktı. 2 hafta sonra GC376 20 mg/kg BID dozunda tedavi programına eklenmiştir. Kedi 6 haftalık kombine GS- 441524 ve GC376 tedavisini tamamlamış ve ardından tedavisi kesilmiştir. Kedinin bazı kalıcı nörolojik defisitleri olsa da, antiviral tedavinin kesilmesinden bu yana 9 aydır hareketlilik durumu iyi, iştah ve aktivite bakımından stabil durumdadır.. Video of Rocky: https://www.youtube.com/watch?v=RXB_NnfcMOY Bucky - DSH MN Nörolojik/oküler FIP Hayvan kurtarma ekibinden yavru olarak alınan 4 aylık kısırlaştırılmış erkek evcil kısa tüylü kedi, 1 aylık uyuşukluk ve ilerleyen ataksi, arka bacak parezisi, pika, üveit, anizokori ve idrar ve dışkı inkontinansı öyküsü ile getirildi. Kan tahlillerinde hafif hiperglobulinemi dışında herhangi bir bulguya rastlanmadı. A/G oranı 0,6 idi. Kedi 3 hafta boyunca 10 mg/kg GS-441524 SC SID ile tedavi edildi. Aktivite, mental durum ve üveit tedaviden sonraki 72 saat içinde düzeldi. Hareketlilik ve oküler semptomlarda ilk 2 hafta boyunca yavaş iyileşme görülmüş ancak daha sonra plato haline geçmiştir. Nörolojik ve oküler defisitlerin devam etmesi nedeniyle 3. haftada GS-441524 dozu 15 mg/kg GS-441524 SC SID'ye yükseltilmiştir. Ek olarak, bu sırada glokoma bağlı olarak sol gözde büyüme kaydedilmiş ve tedavinin 8. haftasında çıkarılana kadar göz şişmeye devam etmiştir. Pelvik bölgesinde devam eden zayıflık/koordinasyon eksikliği ve artan uyuşukluk nedeniyle, 9. haftada GS-441524 dozu 20 mg/kg SC SID'ye [veya eşdeğer oral doza] yükseltildi ve birkaç gün sonra rejime 20 mg/kg SC BID GC376 eklendi. GS376 ile tedaviye başladıktan sonraki 48 saat içinde aktivitede ve yüksek yüzeylere atlama isteğinde belirgin bir artış görülmüştür. Kombine Vaka Raporu Rocky - DSH MN Nörolojik FIP Hayvan kurtarma ekibinden yavru olarak alınan 9 aylık kısırlaştırılmış erkek evcil kısa tüylü kedi, birkaç haftadır giderek sıklaşan nöbetler, ataksi ve ilerleyici parezi öyküsü ile getirildi. Kan tahlillerinde herhangi bir belirti yoktu. FIP tedavisi 15 mg/kg Günde İki Kere (BID) GS-441524 ile başlatılmış ve yaklaşık bir hafta içinde Günde Bir Kez (SID)'e düşürülmüştür. Kedi tedaviye başladıktan sonraki 24 saat içinde iyileşme göstermiş, nöbetler durmuş ve hareket kabiliyeti artmıştır. Tedaviden sonraki 5 gün içinde kedi tekrar ayağa kalkmıştır. Ancak tedavinin başlangıcından yaklaşık 2 hafta sonra kedi görme kaybı, hareket kabiliyetinde azalma, nöbetlerin yeniden başlaması ve yutma güçlüğü yaşamıştır. Levetirasetam ve prednizolon dozunda yapılan değişikliklerin yanı sıra GS-441524 formülasyonunda da değişiklikler yapılmış, ardından hareketlilik ve yutkunmada geçici iyileşmeler görülmüş ve nöbet insidansı azalmıştır, ancak genel olarak kedinin durumu kötüleşmiştir. GS-441524'ün dozu kademeli olarak 25 mg/kg'a kadar yükseltilmiş, ancak çok az iyileşme görülmüş veya hiç görülmemiştir. Bu noktada, kedi 25 mg/kg (yaklaşık 12,5 mg/kg'a eşdeğer olduğu tahmin edilmektedir) oral GS'ye geçirilmiş ve 3 gün içinde enerji ve iştah artışıyla birlikte kedi ayakta durabilir hale gelmiş, görme yetisi iyileşmiş ve nöbetler sona ermiştir. Kedi oral GS-441524 ile yaklaşık 4 hafta boyunca iyileşme yaşamaya devam etmiş, ardından hızla ilerleyen pareziden önce yaklaşık 3 hafta boyunca plato haline girmiştir. Oral dozlar [30 mg/kg SC eşdeğeri] gibi yüksek dozlarda denenmiş ancak etkili olmamıştır. Kedi daha sonra 20 mg/kg dozunda enjekte edilebilir GS-441524'e geçirildi ve kedi 4 gün içinde iyi seyreden iştahı ve enerjisiyle tekrar ayağa kalktı. 2 hafta sonra GC376 20 mg/kg BID dozunda tedavi programına eklenmiştir. Kedi 6 haftalık kombine GS- 441524 ve GC376 tedavisini tamamlamış ve ardından tedavisi kesilmiştir. Kedinin bazı kalıcı nörolojik defisitleri olsa da, antiviral tedavinin kesilmesinden bu yana 9 aydır hareketlilik durumu iyi, iştah ve aktivite bakımından stabil durumdadır.. Video of Rocky: https://www.youtube.com/watch?v=RXB_NnfcMOY Bucky - DSH MN Nörolojik/oküler FIP Hayvan kurtarma ekibinden yavru olarak alınan 4 aylık kısırlaştırılmış erkek evcil kısa tüylü kedi, 1 aylık uyuşukluk ve ilerleyen ataksi, arka bacak parezisi, pika, üveit, anizokori ve idrar ve dışkı inkontinansı öyküsü ile getirildi. Kan tahlillerinde hafif hiperglobulinemi dışında herhangi bir bulguya rastlanmadı. A/G oranı 0,6 idi. Kedi 3 hafta boyunca 10 mg/kg GS-441524 SC SID ile tedavi edildi. Aktivite, mental durum ve üveit tedaviden sonraki 72 saat içinde düzeldi. Hareketlilik ve oküler semptomlarda ilk 2 hafta boyunca yavaş iyileşme görülmüş ancak daha sonra plato haline geçmiştir. Nörolojik ve oküler defisitlerin devam etmesi nedeniyle 3. haftada GS-441524 dozu 15 mg/kg GS-441524 SC SID'ye yükseltilmiştir. Ek olarak, bu sırada glokoma bağlı olarak sol gözde büyüme kaydedilmiş ve tedavinin 8. haftasında çıkarılana kadar göz şişmeye devam etmiştir. Pelvik bölgesinde devam eden zayıflık/koordinasyon eksikliği ve artan uyuşukluk nedeniyle, 9. haftada GS-441524 dozu 20 mg/kg SC SID'ye [veya eşdeğer oral doza] yükseltildi ve birkaç gün sonra rejime 20 mg/kg SC BID GC376 eklendi. GS376 ile tedaviye başladıktan sonraki 48 saat içinde aktivitede ve yüksek yüzeylere atlama isteğinde belirgin bir artış görülmüştür. Kombine GS-441524 ve GC376 tedavisi 8 hafta boyunca sürdürülmüştür. Kedinin tedavi sonrası inkontinans sorunları devam etmiştir ancak tedaviden 6 ay sonra klinik açıdan normal durumdadır. Boris - Maine Coon MI yaş oküler FIP Evcil hayvan yetiştiricisinden alınan 5 aylık kırılaştırılmamış erkek Maine Coon kedisi uyuşukluk, iştahsızlık, karında asit, öksürük, anemi ve nötrofili ile başvurdu. Tanı sırasında herhangi bir kimya paneli yapılmamıştır. Kedi 8 hafta boyunca 6 mg/kg GS-441524 SC SID ile tedavi edilmiştir. Tedavinin altıncı haftasında röntgende akciğerlerinde nodüller görüldü ve 8. haftada hiperglobulinemi devam etti. GS-441524 dozu daha sonra 4 hafta boyunca 8 mg/kg SC SID'ye yükseltilmiştir. Kan tahlillerinde ve röntgen filmlerinde sadece küçük bir iyileşme kaydedilmiş ve GS-441524 dozu 4 hafta süreyle 12 mg/kg SC SID'ye, ardından 11 hafta süreyle 17 mg/kg'ye, 4 hafta süreyle 25 mg/kg'ye ve 4 hafta süreyle 30 mg/kg'ye yükseltilmiştir. Tedavinin 25. haftasında, ultrasonda sol tarafta plevral düzensizlikler tespit edildi ve röntgende akciğer nodüllerinde iyileşme görülmedi. Ayrıca sağ gözde üveit ve retina dekolmanı kaydedilmiştir. Akciğer aspiratları alınmış ve FIP ile uyumlu enflamasyon görülmüştür. Tedavinin 33. haftasında, rejime 20 mg/kg SC BID GC376 eklenmiş ve kombine GS-441524 ve GC376 tedavisine 12 hafta boyunca devam edilmiştir. Günler içinde aktivite artışı kaydedilmiştir. 5 hafta içinde kilo alımı hızlanmış, öksürük azalmış ve enerji seviyesi artmıştır. Kan tahlillerinde A/G oranında iyileşme ve göğüs radyografilerinde akciğerlerdeki nodüllerde azalma görüldü. 84 günlük kombine antiviral tedaviden sonra A/G oranı 0,85 olmuş ve kedi klinik açıdan normal görünmeye başlamıştır. Kedinin tedavisinin üzerinden henüz 3 ay geçmiştir.