Kedi Enfeksiyöz Peritoniti Ve SARS-CoV-2 Pozitif Kedilerin Tedavi Yöntemlerinde Son Durum

Sidney Veteriner Fakültesi, Sidney Üniversitesi, Sidney, NSW, Avustralya

1. Giriş Kedi enfeksiyöz peritoniti (FIP), evcil kedileri ve bazı vahşi kedigilleri dünya çapında etkileyen, yüksek ölüm oranlarına sahip, viral kaynaklı, immün sistem aracılı ölümcül bir hastalıktır (Addie ve ark. 2009; Drechsler ve ark. 2011; Pedersen 2014a). Hastalığa, kedi enfeksiyöz peritonit virüsü (FIPV) olarak bilinen kedi koronavirüslerinin (FCoV) virülan biyotipleri neden olmaktadır (Addie ve ark. 2009; Drechsler ve ark. 2011; Pedersen 2014a). FIPV, FCoV'deki tanımlanamayan genetik değişiklikler sonucu monositler ve makrofajlar içinde artarak çoğalmasıyla ortaya çıkmaktadır (Addie ve ark. 2009; Pedersen 2009). FIP her yaştan kediyi etkileyebilirken, en çok üç yaşından küçük kedilerde, özellikle de dört ila on altı aylık kedilerde sıklıkla görülmektedir (Addie ve ark. 2009; Pedersen 2009). FIP'in gerçek prevalansı bilinmemektedir. Bazı yazarlar, FCoV ile enfekte olan dokuz kediden birinin veya yaklaşık %12'sinin FIP'in klinik belirtilerini göstereceğini ifade etse de (Addie ve ark. 2009; Pedersen 2014b), bu rakam genel olarak evcil kedi popülasyonundan ziyade veteriner hastanelerindeki çalışmalardan elde edilmiştir. Ayrıca, popülasyona göre tespit edilen vaka sayısı saha verileriyle de uyumlu değildir. Yapılan diğer çalışmalar FIP prevalansının daha düşük olduğunu göstermektedir. 1986'dan 1995'e kadar on yıllık bir dönemi kapsayan vaka-kontrol çalışmasında, Kuzey Amerika veterinerlik eğitim hastanelerine getirilen 397.182 vakadan, yeni gelen kedilerin yaklaşık %0,55'i ve toplam kedi vakalarının %0,36'sı FIP'li kedilerdi (Rohrbach ve ark. 2001). Bu hastaların safkan, genç ve kısırlaştırılmamış erkek kedilerden oluşma ihtimali oldukça yüksektir (Rohrbach ve ark. 2001; Pesteanu- Somogyi ve ark. 2006). Kuzey Carolina Eyalet Üniversitesi Veteriner Fakültesi'nde kedilerin 1986'dan 2002'ye kadar on altı yıllık kayıtlarını inceleyen bir çalışmada, cinsi bilinen 11.535 kediden oluşan melez kedi popülasyonunda şüpheli veya doğrulanmış FIP prevalansı %0,35 iken, safkan kedi popülasyonunda bu oran %1,3'tür (Pesteanu-Somogyi ve ark. 2006). Bu çalışmaların bazılarında, FIP teşhisi yalnızca klinik muayene baz alınarak ve doğrulayıcı tanı testleri yapılmadan konulmuştur (Rohrbach ve ark. 2001; Pesteanu- Somogyi ve ark. 2006). Avustralya'da yapılan başka bir çalışmada, FIP vakaları arasında özellikle genç kedilerin önemli ölçüde baskın olduğu görülmüştür (Worthing ve ark. 2012). Avustralya kedi popülasyonuna kıyasla evcil melez kedilerde ve İran ile Himalaya kedilerinde FIP daha az görülürken, British Shorthair, Devon Rex ve Habeş Kedisi ırkları da dahil olmak üzere bazı ırklarda bu hastalık daha fazla görülmüştür. Ayrıca, erkeklerde belirgin şekilde daha yüksek oranda FIP görülmüştür (Worthing ve ark. 2012). FIP, klinik tabloya göre ıslak (efüzyonlu) veya kuru (efüzyonsuz) form olarak sınıflandırılır (Addie ve ark. 2009; Pedersen 2009, 2014a). Islak form, genellikle torasik veya abdominal boşluklarda proteinden zengin efüzyonlarla birlikte immün sistem aracılı, fibrinli- granülomatöz serozit ile karakterizedir (Addie ve ark. 2009; Pedersen 2009, 2014a). Buna karşılık kuru form, birden fazla organda ve kan damarlarının çevresinde bulunan piyogranülomatöz lezyonlarla karakterizedir (Addie ve ark. 2009; Pedersen 2009, 2014a). Klinik belirtiler başladıktan sonra FIP'e bağlı ölüm riski son derece yüksektir (Pedersen 2014b). Pedersen'in (2014b, s.133) de belirttiği gibi, " hastalığın açık bir şekilde kendini göstermesi, kedinin virüsle olan savaşını kaybettiğinin bir işaretidir. Bazı kediler haftalarca, aylarca veya bazen yıllarca FIP ile yaşayabilse de (Pedersen 2014b), hayatta kalma süresi genellikle efüzyonlu FIP için günler ila haftalar, efüzyonsuz FIP için ise haftalar ila aylar arasında değişmektedir (Fischer ve ark. 2011; Tsai ve ark. 2011; Hugo ve Heading 2015). Özellikle mevcut tanı testleri FCoV ve FIPV arasında ayrım yapamadığından, FIP'in kesin ante-mortem tanısını sağlamak zordur (Fischer ve ark. 2011; Pedersen 2014b). Ayrıca, tanıyı doğrulamak için FCoV antijeninin sitoloji veya histopatoloji ile immün boyamasının pozitif olması gerektiğinden, hasta kedilerde doku biyopsisi almak için invaziv tanı testleri yapılması gerekebilir ve bu da tanının doğrulanmasını bazen daha da zorlaştırabilir (Tasker 2018). Sayın okuyucularımızı, FIP tanısı hakkında daha ayrıntılı bilgi edinmeleri için yakın tarihli araştırmalara yönlendiriyoruz (Drechsler ve ark. 2011; Pedersen 2014b; Tasker 2018; Kennedy 2020). FIP tedavisi için seçenekleri gözden geçirdiğimizde, potansiyel tedavileri ele alan çok sayıda eski çalışmanın çoğunlukla FIP tanısı kesinleşmemiş vakalara dayandığını ve yapılan klinik çalışmaların yeterli olmadığını görüyoruz (Hartmann ve Ritz 2008). Benzer şekilde, rapor edilen diğer tedavi seçeneklerinin kullanımı şu anda in vivo klinik çalışmalardan ziyade sadece in vitro çalışmalarla desteklenmektedir (Choong ve ark. 2014; Doki ve ark. 2016; Hu ve ark. 2017; Takano ve ark. 2017). GC376 ve GS-441524 ile yapılan son antiviral çalışmaların doğal ve deneysel yollarla FIPV ile enfekte olan kedilerde büyük umut vaat etmesine rağmen (Murphy ve ark. 2018; Pedersen ve ark. 2018, 2019), bu ajanlar henüz veteriner hekimlikte kullanılmak üzere ruhsat almamıştır (Wogan 2019a, 2019b). Sonuç olarak, FIP'e karşı etkili hiçbir tedavi şu anda veteriner klinisyenler için yasal olarak mevcut değildir (Pedersen 2019a). 2. Sars-CoV-2 Son zamanlarda, şiddetli akut solunum yolu sendromu koronavirüs 2'nin (SARS- CoV-2) hayvanları enfekte etme potansiyeline büyük ilgi duyulmaktadır; evcil ve hayvanat bahçesinde yaşayan yabani kedilerin test sonuçlarının pozitif çıktığı bildirilmiştir (Hosie ve ark. 2020; Amerika Birleşik Devletleri Tarım Bakanlığı 2020; Wang ve ark. 2020). Koronavirüsler, genotipik ve serolojik karakterizasyona (Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus ve Deltacoronavirus; Woo ve ark. 2012) dayanan dört tür halinde sınıflandırılan tek iplikli RNA virüsleridir (Lundstrom 2020). FCoV bir Alphacoronavirus iken (Felten ve Hartmann 2019), COVID-19'a neden olan SARS-CoV-2 bir Betacoronavirus'tur (Chakraborty ve Maity 2020; Lai ve ark. 2020). Koronavirüsler hem yüksek rekombinasyon sıklığına hem de doğası gereği yüksek mutasyon oranlarına sahiptir, bu nedenle yeni konakçıları enfekte etme potansiyelleri yüksektir ve hızla adapte olabilirler (Woo ve ark. 2006). Viral rekombinasyona kısmi olarak, daha önce nükleosid bazlı koronavirüs tedavilerinin geliştirilmesini engellediği belirtilen nsp14 ekzoribonükleaz aracılık etmektedir (Agostini ve ark. 2018). SARS-CoV-2 testi pozitif çıkan evcil kediler, SARS- CoV-2 pozitif sahipleri veya SARS-CoV-2 pozitif olduğundan şüphelenilen sahipleri ile ilişkilendirilmiştir (Halfmann ve ark. 2020; Newman 2020). Az sayıda SARS-CoV-2 pozitif evcil kedide üst veya alt solunum yolu belirtileri görülürken (Sailleau ve ark. 2020), diğerlerinde herhangi bir klinik belirti açıkça görülmemiştir (Newman 2020; Sailleau ve ark. 2020; Sit 2020; Sit ve ark. 2020). Büyük viral inoküllerin kullanıldığı sınırlı deneysel çalışmalarda, kedilerin SARS-CoV-2'yi hava yoluyla aynı tesiste barındırılan diğer kedilere bulaştırabileceği bildirilmiştir (Shi ve ark. 2020). Başka bir çalışmada, SARS-CoV-2'ye inokülasyon ve maruziyetin kedilerde nazal dökülmeye yol açtığı ve klinik belirtileri olmayan kedilerin diğer kedilere doğrudan bulaşabildiği bildirilmiştir (Halfmann ve ark. 2020). Şu anda, kedilerin SARS-CoV-2'yi insanlara bulaştırabileceğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır (Hosie ve ark. 2020). Aşağıda FCoV'ye karşı etkinlik gösteren bazı antiviral ilaçlardan bahsedilmiş olsa da, bunların ender görülen kedi enfeksiyonu vakalarında SARS- CoV-2'nin yayılmasını da azaltabileceğini düşünmek oldukça heyecan vericidir. Fakat, yazarların bildiği kadarıyla, kedilerde SARS-COV-2 antiviral aktivitesini doğrulayan yayınlanmış herhangi bir in vivo çalışma bulunmamaktadır. 3. FIP tedavisinde farklı yaklaşımlar Pratik anlamda, FIP'i tedavi etmek için tek başına veya kombinasyon halinde kullanılan üç temel yaklaşım bulunmaktadır (Pedersen 2014b). İlk yaklaşımda, hastalığın klinik etkilerini azaltmak için hastanın bağışıklık sistemi spesifik olmayan birşekilde uyarılır ve hastada güçlü bir immün yanıt oluşturulur (Pedersen 2014b). İkinci yaklaşımda, bu hastalığın patolojisinde merkezi rol oynayan enflamatuar yanıtı azaltmak için immünosupresif ilaçlar kullanılır (Hartmann ve Ritz 2008; Addie ve ark. 2009; Pedersen 2014b), üçüncü yaklaşımda ise viral replikasyonu engellemek için antiviral ajanlar kullanılır (Murphy ve ark. 2018; Pedersen ve ark. 2018, 2019). Bu temel yaklaşımların her biri aynı anda kullanılabilse de sırayla tek tek ele alınacaktır. 3.1. Nonspesifik immünostimülanlar Non-spesifik immünostimülanlar, genellikle bu türden rejimlerin hayatta kalma süresini uzatabileceği ya da FIP için tam teşekkülü bir tedavi işlevi görebileceğini iddia eden ancak doğruluğu kanıtlanmamış anekdot niteliğindeki raporlar nedeniyle uzun yıllardır FIP tedavisinde kullanılmaktadır (Pedersen 2014b). Bu yaklaşımın en temel amacı, enfeksiyonun klinik etkilerini azaltmak için viral yükü yeterince azaltacak kadar hastanın immün yanıt vermesini sağlamaktır. Fakat immünostimülanların kullanımının genellikle immünosupresif ajanlarla eşleştirilmesi biraz çelişkili bir durumdur, zira bu ilaçlardan bazıları birbirleriyle çapraz yönde çalışabilmektedir (Pedersen 2014b). FIP tedavisi olarak uygulanan non-spesifik immünostimülanlara örnek olarak Stafilokokal A proteini (Pedersen 2014b), Propionibacterium acnes (gram pozitif bakterilerden elde edilen immünomodülatör bir bileşik) (Weiss ve ark. 1990), lenfosit T hücresi immünomodülatörleri (interferon omega [ω] gibi) (Pedersen 2014b) ve poliprenil immünostimülan (PI) gibi bitki özleri (Legendre ve Bartges 2009; Legendre ve ark. 2017) verilebilir. Tüm bu ajanlar FIP tedavisinde başarısız olmuş ya da çok az başarılı olmuştur. Örneğin, biyolojik bitki özü PI göz önüne alındığında, bu ajanın kullanımı ilk olarak Legendre ve Bartges (2009) tarafından, FIP'nin kuru formuna sahip üç kedinin uzun süre PI ile tedavi edildikten sonra iyileştiğini bildirdikten sonra ön plana çıkmıştır. Ancak bu araştırmalarda, tedavinin hastalığın daha ağır seyrettiği FIP'li kediler üzerinde hiçbir etkisi olmadığı sonucuna varılmıştır (Legendre ve Bartges 2009). Daha sonra 60 kedide PI ile yapılan başka bir saha çalışmasında, bu kedilerden dördünün 300 günden fazla hayatta kaldığı ve yaşam kalitesinin arttığı görülmüştür (Legendre ve ark. 2017). Ayrıca, PI ile yapılan tedavide sağkalım süresinin belirgin şekilde daha uzun olduğu görülmüştür ve bu tedavide eşzamanlı olarak kortikosteroidler kullanılmamıştır (Legendre ve ark. 2017). 3.2. İmmünsüpresif ajanlar FIPV'ye karşı enflamatuar yanıtı azaltmak için immünosupresif ajanların kullanılması, tedavi yerine geçebilecek bir uygulama olarak görülmektedir. Zira güvenli ve etkili olabilecek alternatif tedavilere erişimin olmaması, veteriner hekimlere FIP'in klinik belirtilerini kontrol altına almak için immünosupresif tedavilere güvenmekten başka bir çözüm bırakmamaktadır (Hartmann ve Ritz 2008; Addie ve ark. 2009; Pedersen 2014a). FIP tedavisi olarak kullanılan immünosupresif ajanlara örnek verilebilecekler arasında glukokortikoidler (örn. prednizolon, deksametazon) (Disque ve ark. 1968; Addie ve ark. 2009), sitokin inhibitörleri (örn. pentoksifilin ve propentofilin) (Fischer ve ark. 2011) ve alkilleyici ajanlar (örn. siklofosfamid ve klorambusil) bulunmaktadır (Bilkei 1988; Addie ve ark. 2009). Glukokortikoid kullanımı FIP'li kedilerde klinik belirtileri azaltsa da, enfekte kedilerde hastalığı iyileştirici olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır (Addie ve ark. 2009). Glukokortikoidler gibi ajanların FIP'e karşı etkili olduğu iddiaları, Ritz ve arkadaşları (2007) ve Fischer ve arkadaşları (2011) tarafından yapılan plasebo kontrollü çift kör çalışmalarla çürütülmüştür. Feline interferon ω (Ritz ve ark. 2007) ve propentofilinin (Fischer ve ark. 2011) FIP'den etkilenen kedilerin hayatta kalma süresi ve yaşam kalitesi üzerindeki etkilerini araştıran bu çalışmalarda, tüm kedilere (plasebo grubundakiler de dahil olmak üzere) deksametazon ve/veya prednizolon verilmiştir. İlgili yazarlar, feline interferon ω (Ritz ve ark. 2007) veya propentofilin (Fischer ve ark. 2011) (feline interferon ω için ortalama dokuz gün ve propentofilin için ortalama sekiz gün hayatta kalma süresi) alan FIP'li kediler ile sadece glukokortikoid verilen kontrol grubundaki kediler (her iki çalışmada da ortalama sekiz gün hayatta kalma süresi) arasında hayatta kalma süresi açısından belirgin bir fark olmadığını bildirmiştir. Bu çalışmaların her ikisinde de deksametazon ve/veya prednizolonun birlikte uygulandığı göz önüne alınırsa, feline interferon ω veya propentofilinin tek bir terapötik ajan olarak etkilerini belirlemek oldukça zordur. Feline interferon ω 'in FCoV replikasyonunu in vitro olarak inhibe ettiği belirtilmiştir (Mochizuki ve ark. 1994). Feline interferon ω ve glukokortikoidlerle yapılan kontrolsüz bir çalışmada, kedilerin %67'sinin tam veya kısmi remisyona girmesiyle umut verici bir sonuç elde edilmiştir, ancak bu vakalarda FIP tanısı doğrulanmamıştır (Ishida ve ark. 2004). Rekombinant insan lökosit alfa interferonu veya feline fibroblastik beta interferon tek başına kullanıldığında, kontrol grubuna kıyasla tedavi edilen kedilerde ölüm oranını azaltmamıştır (Weiss ve Toivio-Kinnucan 1988; Bolcskei ve Bilkei 1995; Ritz ve ark. 2007). Fakat, Propionibacterium acnes ile birlikte yüksek dozda alfa interferon kullanıldığında, ortalama hayatta kalma süresi uzamıştır, ancak bu sadece üç hafta sürmüştür (Weiss ve ark. 1990). Genel olarak, interferonlar FIP'li kedilerde sıklıkla kullanılsa da, etkili olup olmadıkları şüphelidir. Benzer şekilde, FIP'li kedilerde prednizolon ve ampisilin ile kombine şekilde siklofosfamid kullanımı da araştırılmıştır (Bilkei 1988). 151 kediden yetmiş altısı tedaviden sonra 'sağlıklı' olarak kabul edilmiştir. Ancak, bu çalışmaya dahil edilen kedilerin FIP tanısı doğrulanmamıştır. Şüpheli FIP vakalarında prednizolon ve ampisiline ek olarak siklofosfamid kullanımını araştıran başka bir çalışmada, kedilerin %29 ila %80'inin üç yıl içinde öldüğü bildirilmiştir (Bolcskei ve Bilkei 1995). Yine, bu kedilerin FIP olup olmadığı doğrulanmamıştır. Ozagrel hidroklorür (bir tür tromboksan sentez inhibitörü) de FIP'e karşı immünosupresif ajan olarak kullanılmıştır (Watari ve ark. 1998). İki kedide etkili olduğu görülse de bu hastaların hiçbirinde FIP tanısı doğrulanmamıştır (Watari ve ark. 1998). 3.3. Spesifik FIP tedavileri The FIP tedavisine yönelik üçüncü yaklaşım, virüslerin replikasyon için birlikte kullandığı hücresel mekanizmaları ya da alternatif olarak enfeksiyon ve/veya replikasyonla bağlantılı virüs aktivitesinin belirli bir yönünü hedef alan antiviral ajanların kullanılmasıdır (Hartmann ve Ritz 2008; Addie ve ark. 2009; Pedersen 2014a). FCoV'yi inhibe eden antiviral ilaçlar bulunmuş ancak birçoğu enfekte hastalarda henüz başarılı bir şekilde denenmemiştir (Weiss ve ark. 1993; Hartmann ve Ritz 2008; Addie ve ark. 2009; McDonagh ve ark. 2014; Pedersen 2014b). Fakat, FIP için doğrudan etkili antiviral bir ilaç olarak nükleozit analoğu GS-441524'ün kullanıldığı yeni bir tedavi yöntemi rapor edilmiştir (Murphy ve ark. 2018; Pedersen 2019a, 2019b; Dickinson ve ark. 2020). Remdesivirin aktif metaboliti olan GS-441524, viral RNA'ya bağlı RNA polimerazın sonlandırıcı RNA zinciridir (Murphy ve ark. 2018; Pedersen ve ark. 2019) ve hem doku kültürü ve deneysel kedi enfeksiyonu çalışmalarında hem de doğal olarak ortaya çıkan FIP vakalarında FIPV'yi güçlü bir şekilde inhibe ettiği görülmüştür (Murphy ve ark. 2018; Pedersen ve ark. 2019). Murphy ve arkadaşları (2018) in vitro yöntem kullanarak GS-441524'ün Crandell Rees kedi böbrek hücrelerinde (CRFK) 100 mM konsantrasyonda toksik olmadığını, fakat hem kültürlenmiş CRFK hücrelerinde hem de doğal yolla enfekte olmuş kedi periton makrofajlarında 1,0 mM konsantrasyonda FIPV replikasyonunu inhibe edebildiğini tespit etmiştir. FIPV (serotip I FIPV m3c-2 suşu) ile deneysel olarak enfekte edilen kedilerde yapılan in vivo çalışmada, GS-441524 günde bir kez (5.0 mg/kg vücut ağırlığı veya deri altı enjeksiyon [SC] olarak 2.0 mg/kg vücut ağırlığı) hastalık tablosu ortaya çıktıktan sonra iki hafta boyunca uygulanmıştır (Murphy ve ark. 2018). En az iki haftalık tedavi gerektiren bu rejim, tüm deneklerde klinik belirtilerin tersine dönmesini ve normale dönülmesini sağlamıştır. Herhangi bir toksisite kaydedilmemiştir. Bu çalışmayı temel alan Pedersen ve arkadaşları (2019), hastalığın hem ıslak hem de kuru formları dahil olmak üzere, GS-441524'ün doğal yollarla oluşan FIP üzerindeki in vivo terapötik etkilerini araştırmıştır. VETERINARY QUARTERLY 325 Bu çalışmaya, 31 kedi (26'sı efüzyonlu FIP ve beş efüzyonsuz FIP) dahil edilmiş ve en az 12 hafta boyunca günde bir kez 2.0 mg/kg vücut ağırlığı SC doz uygulanmıştır. Klinik belirtilerin kötüleşmesi durumunda dozaj günde bir kez 4.0 mg/kg vücut ağırlığı SC'ye yükseltilmiştir. Dört kediye ötenazi uygulanmış ya da ağır enfeksiyon nedeniyle deneyin ilk beş günü içinde ölmüşlerdir. Beşinci kediye 26 gün sonra tedaviye yanıt alınamaması nedeniyle ötenazi yapılmıştır. Kalan 26 kedi on iki haftalık (veya daha uzun) deneyi başarıyla tamamlamıştır. Kedilerin on sekizi bir tedavi küründen sonra sağlıklarını korurken, kalan sekiz kedinin hastalığı 3 ila 84 gün içinde nüksetmiştir. Nükseden sekiz kediden üçü aynı dozda tekrar tedavi edilirken, beş kedinin dozu 2.0 ila 4.0 mg/kg vücut ağırlığına yükseltilmiştir. Daha yüksek dozla tedavi edilen beş kedi sağlığını korumuştur. Başlangıçtaki düşük dozla tedavi edilen geriye kalan üç kediden ikisinin hastalığı ikinci kez nüksetmiş ve daha yüksek dozla üçüncü bir tedavi uygulanması gerekmiştir. Bu iki kedi ikinci dozdan sonra sağlığını korumuştur. Üçüncü kedinin düşük dozlu ikinci tedaviden sonra hastalığı nüksetmiş ve nörolojik hastalığının ciddiyeti nedeniyle ötenazi uygulanmıştır. Sonuçta, çalışmada 25 kedi uzun süre hayatta kalmıştır. Aşı yeri enfeksiyonları en sık görülen yan etkiydi (Pedersen ve ark. 2019). Bu bulgulara dayanarak yazarlar, GS-441524'ün en az 12 hafta boyunca günde bir kez 4,0 mg/kg vücut ağırlığı SC dozunda uygulandığında FIP için güvenli ve etkili bir tedavi olduğu sonucuna varmışlardır (Pedersen ve ark. 2019). Dört klinik vakanın tedavisi ile birlikte nörolojik FIP vakaları için 12 hafta boyunca günde bir kez 5.0 ila 10.0 mg/kg vücut ağırlığı SC olarak daha yüksek doz önerilmiştir (Dickinson ve ark. 2020). Rapor edilen etkinliğinin tutarlılığı göz önüne alındığında, hiçbir yerde ticari kullanımı resmi olarak onaylanmadığı için GS- 441524 için küresel çapta büyüyen karaborsa piyasası ortaya çıkmıştır (Pedersen 2019b). İlginç bir şekilde, GS- 441524 SARS-CoV'ye karşı in vitro antiviral aktivite de göstermiştir (Cho ve ark. 2012). Benzer şekilde, ana adenozin nükleozid analoğu GS-441524'ün (Amirian ve Levy 2020) bir ön ilacı olan remdesivir'e (GS-5734), ABD Gıda ve İlaç Dairesi (F.D.A.) tarafından, ağır enfeksiyon nedeniyle hastaneye yatırılan yetişkin ve çocuklarda şüpheli veya laboratuvar tarafından doğrulanmış COVID-19'u tedavi etmek için acil kullanım izni verilmiştir. Bu acil durum izni, Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü (NIAID) tarafından yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmaya (NCT04280705) ve remdesivirin farklı sürelerini değerlendiren sponsorlu açık etiketli bir çalışmaya (NCT04292899) dayanmaktadır. Çin'de yürütülen başka bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışmada da COVID-19'lu yetişkin hastalarda remdesivir kullanımının, istatistiksel olarak anlamlı derecede klinik fayda gözlenmemesine rağmen, erken tedaviuygulandığında klinik iyileşme süresinde azalma sağladığı görülmüştür (Wang ve ark. 2020). COVID- 19 tedavisi için remdesivir ve diğer birçok antiviral ilaca yönelik klinik çalışmalar birçok ülkede hala devam etmektedir (Amirian ve Levy 2020). FIP'in doğrudan tedavisiyle ilgili olmasa da, FCoV'yi azaltmak için önerilen bazı ilaçlar FIP'in önlenmesi için önemli bir öncü olabilir. Mutian® X adlı antiviral bir ürünün, mahiyetinin ne olduğu tam olarak 'ticari bir sır' niteliği taşıyan sentetik bir adenozin analoğunun, dört gün boyunca günde bir kez 4,0 mg/kg vücut ağırlığında oral yolla uygulandığında, kronik olarak enfekte kedilerde fekal kedi koronavirüsünün yayılmasını durdurduğu görülmüştür (Addie ve ark. 2020). Addie ve arkadaşları (2020), probiyotik ve interferon kombinasyonunun aynı çalışmadaki iki kedide kedi koronavirüsü yayılımını azaltmış olabileceğini öne sürmüştür. Feline interferon ω'in retrovirüs ile enfekte kedilerde feline koronavirüsün viral ekskresyonunu azalttığı belirtilmiştir (Gil ve ark. 2013). 3.4. Diğer antiviral bileşikler FIPV'ye karşı antiviral etki göstermesi için diğer bileşikler de denenmiştir. Örneğin, antiviral ribavirin deneysel olarak FIPV ile enfekte edilen kedilerde in vivo olarak test edilmiş ve FIPV'ye karşı marjinal antiviral aktiviteye ve kedilerde toksisiteye sahip olduğu görülmüştür (Weiss ve ark. 1993]. Bir siklofilin inhibitörü olan siklosporin A'nın, inhibitör etkilerinin mekanizması bilinmemekle birlikte, kedi koronavirüsünün replikasyonunu in vitro olarak inhibe ettiği belirtilmiştir (Pfefferle ve ark. 2011; Tanaka ve ark. 2012, 2013). Siklosporin, efüzyonlu FIP'li bir kediye uygulanmış ve tedaviden sonra plevral sıvı ve viral yükte azalma gözlenmiştir. Kedi 264. günde solunum yetmezliğinden ölmüş ancak ölüm nedeni belirlenememiştir (Tanaka ve ark. 2015). Benzer şekilde, iki bileşik, galanthus nivalis aglutinin (GNA) ve nelfinavir (bir proteaz inhibitörü) birlikte kullanıldığında FCoV replikasyonunu in vitro olarak inhibe etmiştir (Hsieh ve ark. 2010). Ancak, sonuçta, bu bileşiklerin hiçbiri FIPV enfeksiyonunu simüle eden koşullar altında test edildiğinde etkili olamamıştır. Benzer şekilde, 3 C benzeri proteaz inhibitörünün FCoV'ye karşı etkili olduğuna dair umut verici bulgulara dayanarak (Kim ve ark. 2013, 2015, 2016), nörolojik belirtileri olanlar hariç olmak üzere çeşitli FIP formlarına sahip 20 kedi ile GC376'nın saha deneyi yapılmıştır (Pedersen ve ark. 2018). Kedilere en az 12 hafta boyunca günde iki kez 15.0 mg/kg vücut ağırlığı, SC uygulanmıştır. Sonuçlar ümit verici olsa da (yedi kedide ortalama 11,2 aylık remisyon elde edilmiştir), 16 ila 18 haftalık olmadan önce tedavi edilen kedilerde enjeksiyon sırasında geçici ağrı, deri altı fibrozu, alopesi ve kalıcı dişlerde anormal gelişim gibi yan etkiler ortaya çıkmıştır (Pedersen ve ark. 2018). Diğer proteaz inhibitörlerinin koronavirüslerin 3 C benzeri proteinini hedef aldığı bildirilmiştir (Rathnayake ve ark. 2020; Theerawatanasirikul ve ark. 2020). Antifungal itrakonazol, düşük ilaç konsantrasyonlarında (2,5 mM) in vitro anti-FIPV aktivitesi göstermiştir (Takano ve ark. 2019). Yakın zamanda yapılan in vivo çalışmada, deneysel olarak FIPV ile enfekte edilen üç kedinin tedavisi için itrakonazol (günde bir kez, 50 mg/hayvan başına, ağız yoluyla) ve anti-insan TNF-alfa monoklonal antikor (10 mg/hayvan) kombinasyonunun etkileri araştırılmıştır (Doki ve ark. 2020). Üç kediden ikisinde FIPV'e bağlı klinik belirtilerde iyileşme görülmesine rağmen, tedavi başladıktan sonra periferik kan lenfosit sayısında artış ve alfa-1-asit glikoproteininde azalma tespit edilmiştir. Üçüncü kediye tedaviye yanıt vermemesi nedeniyle ötenazi uygulanmıştır. Yazarlar, bu ilaç kombinasyonunun daha etkili anti-FIPV ajanları bulunana dek faydalı olabileceği sonucuna varmıştır. Prednizolon ile birlikte itrakonazol, üç aylık Scottish Fold erkek yavru kedide efüzyonlu FIP'i tedavi etmek için kullanılmış ve plevral efüzyonda azalma sağlamıştır (Kameshima ve ark. 2020). Bununla birlikte, bu kedi nörolojik semptomlar göstermiş ve 38 günlük tedaviden sonra status epileptikus nedeniyle ötenazi yapılmıştır (Kameshima ve ark. 2020). Ayrıca, anti-feline TNF-alfa monoklonal antikoru (Doki ve ark. 2016); U18666A (bir tür kolesterol taşıma inhibitörü) (Takano et al. 2017; Doki et al. 2020); difilin (vakuolar ATPaz engelleyici) ve nanoformülasyonu (Hu ve ark. 2017) ve dairesel üçlü sarmal oluşturan oligonükleotid RNA (Choong ve ark. 2014) dahil olmak üzere diğer ajanların da FCoV'ye karşı in vitro anti-viral etkiye sahip olduğu görülmüştür. Ancak, bu bileşiklerin kullanıldığı herhangi bir in vivo çalışma rapor edilmemiştir. İnsan antimalaryal ilacı klorokin de FIPV replikasyonunu in vitro olarak inhibe etmektedir (Takano ve ark. 2013; McDonagh ve ark. 2014). Klorokin'in çok çeşitli virüslere karşı hem anti- enflamatuar hem de in vitro antiviral özelliklere sahip olduğu uzun zamandır bilinmektedir (Takano ve ark. 2013). Ancak, in vitro etkinliğinin iyi olmasına rağmen, klorokin in vivo deneysel olarak oluşturulan FIP enfeksiyonuna karşı yeterince antiviral etkinlik gösterememiştir (Takano ve ark. 2013). Takano ve arkadaşları (2013) tarafından yapılan çalışmada, klorokin tedavisinin klinik skorlarda iyileşme ve yüksek virülanlı FCoV FIPV1146 ile enfekte kedilerin hayatta kalma süresinde hafif bir artış sağladığı, ancak bunun istatistiksel olarak anlamlı olmadığı tespit edilmiştir. Ayrıca, klorokin ile tedavi edilen gruplarda alanin aminotransferaz aktivite düzeylerinin artması, karaciğer hasarına işaret eden potansiyel bir sorun olduğunu göstermiştir. Haftada iki kez SC 10 mg/kg vücut ağırlığı dozu, insan dozu protokollerinden yola çıkılarak belirlenmiştir ve kedilerde bilinen herhangi birfarmakokinetik çalışmaya dayanmamaktadır. Son zamanlarda, hidroksiklorokinin FIPV'ye karşı antiviral aktivitesi de in vitro olarak incelenmiştir. Rekombinant feline IFN-ω ile birlikte kullanıldığında, hidroksiklorokin FIPV enfeksiyonuna karşı daha fazla anti-viral aktivite göstermiştir (Takano ve ark. 2020). Klinik çalışmalarda insanlarda COVID-19 tedavisi için hidroksiklorokin de araştırılmıştır (Lundstrom 2020). Bununla birlikte, bu ilaç tartışmalı sonuçlara yol açmış ve COVID-19 hastalarında klinik etkinliğinin bugüne kadar kanıtlanmadığı kanısına varılmıştır (Lundstrom 2020). McDonagh ve arkadaşları (2014) diğer koronavirüs enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan 19 farklı bileşiği hücre toksisiteleri ve enfekte CRFK hücrelerinde FIPV replikasyonunu inhibe etme etkinlikleri bakımından incelemiştir. Bu in vitro çalışmada, FECV 1683 ve FIPV 1146 olmak üzere iki FCoV suşuna karşı antiviral etkinliği araştırmak için resazurin bazlı sitopatik etki (CPE) inhibisyon tarama testi geliştirilmiştir. Bu potansiyel bileşiklerin antiviral etkilerini değerlendirmek için plak azaltma, virüs veriminde azalma ve virisidal süspansiyon gibi diğer testler de kullanılmıştır. Çalışma sonucunda, enfekte CRFK hücrelerinde 10 mM konsantrasyonlarda sitotoksik etki olmaksızın FIPV viral yükünü önemli ölçüde azaltan üç bileşik (klorokin, meflokin ve hekzametilen amilorid) tespit edilmiştir. Ayrıca, ön deneyler her üç bileşiğin antiviral mekanizmalarının viral replikasyonun erken aşamalarında etkili olduğunu göstermiştir. Elde edilen sonuçların FIP tedavisi üzerindeki potansiyel etkisi göz önüne alındığında, bu bileşiklerin daha fazla araştırılması gerekmektedir (McDonagh ve ark. 2014). Hem klorokin hem de meflokin insanlarda kullanılmak üzere ruhsatlandırılmış, ticari olarak temin edilebilen farmasötik ilaçlardır. Her ikisinin de kedi dışı türlerde farmakokinetiği ve güvenliğine ilişkin kapsamlı ve destekleyici kaynaklar bulunmaktadır. Buna ek olarak, meflokin'in kedilerdeki farmakokinetik profili hakkında da bazı bilgiler artık mevcuttur (Izes 2019; Izes ve ark. 2020a, 2019, 2020b; Yu ve ark. 2020). Heksametilen amilorid hakkında, özellikle de güvenliği ile ilgili çok az şey bilinmektedir (McDonagh ve ark. 2014). Takano ve arkadaşları (2013) daha önce FIP için antiviral bir ajan olarak klorokinin in vivo etkinliğini göz ardı ettiğinden, enfekte kedileri tedavi etmek için meflokin üzerine klinik çalışmalar yapılabilir. Son in vitro farmakokinetik çalışmalar, meflokin'in kedi hepatik mikrozomları tarafından katalize edildiğinde faz I hepatik metabolizmaya uğradığını, ancak faz II glukuronidatif metabolizmaya uğramadığını ve bu nedenle kedilerde eliminasyonun gecikmesinin pek mümkün olmadığını göstermiştir (Izes et al. 2020a). Mefloquine'in kedilerdeki farmakokinetik profili, bu viral enfeksiyonlardan klinik olarak etkilenen kedilerde feline coronavirus ve feline calicivirus'ü inhibe etmek için klinik çalışmalar yapılması amacıyla incelenmiştir (Yu ve ark. 2020). FIP olduğu kesin olarak teşhis edilmiş kedilerde meflokin'in klinik etkinliği üzerine daha fazla araştırma yapılmaktadır. Tüm bu antiviral ajanlarla ilgili olarak, viral direncin monoterapi ile seçilmesini engellemek için hastalara kombine terapötiklerin uygulanmasının gerekebileceğini belirtmek önemlidir. 4. Sonuç Ticari olarak temin edilememesine rağmen, GS- 441524 ve GC376 gibi antivirallerin FIP'e karşı etkili tedavi seçenekleri olduğu görülmüştür. Bu ajanların ruhsat onayı beklenirken, meflokin ve itrakonazol gibi piyasada bulunan diğer ajanların, FIPV antiviralleri olarak gerçek potansiyellerini belirlemek için in vivo çalışmalarla daha kapsamlı bir şekilde araştırılması gerekmektedir. Ayrıca, mevcut SARS- CoV-2 pandemisinin veteriner hekimliği üzerinde bugüne kadar çok az etkisi olduğu rapor edilmiş olsa da, küresel bir Tek Sağlık yaklaşımına göre, bilgilerin nihayetinde türler arasında yararlı olabileceğinden, koronavirüslerle mücadelede terapötik gelişmelerin uyanık bir şekilde takip edilmesi gerekmektedir. Bilgilendirme Bu makale, meflokin'in kedilerdeki farmakokinetik özelliklerini araştıran daha geniş kapsamlı bir projenin parçasıdır. Katkıda bulunan yazarlar AMI ilk taslağı yazmış ve tüm yazarlar nihai taslağa katkıda bulunmuş, düzenlemiş ve onaylamıştır. Açıklama Yazarlardan biri (MG) Veterinary Quarterly'nin Yardımcı Editörüdür ancak bu makalenin hakem değerlendirmesinde herhangi bir rolü olmamıştır. Fon Bu proje Winn Feline Foundation, Australian Companion Animal Health Foundation ve Feline Health Research Fund tarafından finanse edilmiştir. Bu yayın, ‘’Current status on treatment options for feline infectious peritonitis and SARS-CoV-2 positive cats’’ adlı makalenin Türkçe çevirisidir. Makalenin orijinalini okumak ve kaynakça için tıklayın.