Ruhsatsız Molnupiravir, Kedi Enfeksiyöz Peritoniti Şüphesi Olan Kediler İçin Ruhsatsız GS-441524 Benzeri Tedavilerin Başarısızlıkla Sonuçlanması Nedeniyle Etkili Bir Kurtarma Tedavisidir

Özet Komorbiditelerle ilgili olarak, sadece bir kedide kedi lösemi virüsü ve bir diğerinde de kalisivirüs olduğu bildirilmiştir. Ayrıca düşük sayıda dış ve/veya iç parazit enfeksiyonu (3), konjonktivit/göz enfeksiyonu (2) ve bakteriyel deri enfeksiyonu (piyoderma) (1) öyküsü bildirilmiştir. Toplam 16 kedide FIP'in nörolojik belirtileri görüldüğü bildirilmiştir. Üçünde FIP'in hem nörolojik hem de oküler belirtileri olduğu, ikisinde ise sadece oküler FIP olduğu bildirilmiştir. Geri kalan vakaların yedisi ıslak, beşi ise kuru formdaydı. FIP tiplerinin tam dökümü Tablo1'de gösterilmiştir. 3.2. Molnupiravir Öncesi Başlangıç Tedavisi Toplamda, 30 kediden 26'sı şüpheli FIP için ruhsatsız GS-441524 veya ana ilaç olarak ruhsatsız GS-441524 ile kombine edilmiş ilaç (GS-441524 bazlı) ile ilk tedavi görmüştür. Kedilerin yarısı (13) enjekte edilebilir GS-441524 ile tedavi edilmiştir. Yalnızca üç kedi oral GS-441524 ile tedavi edilmiş, ek olarak yedi kedi tedavi süresi boyunca enjekte edilebilir ve oral GS-441524 kombinasyonu ile tedavi edilmiştir. İki kedi ruhsatsız GS-441524 ve ruhsatsız GC376 kombinasyonu ile tedavi edilmiştir. 6 numaralı kedi, oldukça karmaşık bir rejimle 12 hafta boyunca hem molnupiravir ile birlikte hem de daha önce bahsedilen ilaçların tümüyle tedavi edilmiştir (Ek Veri S2). Birinci basamak tedavinin bir parçası olarak kullanılan kombine ilaçların (örn. GC376 ve molnupiravir) dozajları toplanmamıştır. Ruhsatsız GS-441524 için bildirilen başlangıç dozları 2 mg/kg ile 10 mg/kg arasında değişmektedir; en sık rapor edilenler 5-6 mg/kg (sekiz kedi) ve 10 mg/kg (yedi kedi) olmuştur. Çoğu (21) kediye günde bir kez doz verilmiştir. Sadece dördüne günde iki kez doz verilmiştir ve bir kediye başlangıçta günde bir keze geçmeden önce bir hafta boyunca günde iki kez doz verilmiştir. GS-441524 bazlı tedavinin ortalama süresi 12 hafta olmuştur (IQR = 12-13). On beş kedinin tedavi süresi boyunca günlük dozlarının değiştiği bildirilmiştir. Birkaç kedi, mg/kg cinsinden aynı dozu korumak için günlük dozu vücut ağırlığına göre artırmıştır. Diğerleri herhangi bir klinik yanıt alınamaması veya uygulama yönteminin değişmesi (örn. enjektabl dozdan oral GS-441524 dozuna geçiş) nedeniyle dozu mg/kg cinsinden artırmıştır. Tedavi süresi boyunca hiçbir katılımcı tarafından dozda azalma bildirilmemiştir. 26 kediden toplam 6'sı herhangi bir klinik yanıt alınamaması nedeniyle GS-441524 bazlı tedavinin 12 haftalık ortalama süresinden daha kısa tedavi görmüş ve hemen farklı bir tedavi sürecine başlamıştır. Altı kediden ikisi, Tablo1'de gösterildiği gibi, ruhsatsız GS-441524 ile başka bir tedavi yoluna veya dozajına başlamıştır. Bir kedi ikinci tedavi için enjekte edilebilir GS- 441524'ten oral GS-441524'e geçmiştir. Diğer kedi için ikinci tedavide GS-441524 dozajı artırılmıştır. Kalan dört kedi, Tablo2'de görüldüğü gibi, bu sırada ruhsatsız molnupiravir ile tedaviye başlamıştır. GS-441524 tedavisinin en az 12 haftalık süresini tamamlayan 20 kediden 16'sının klinik olarak remisyona girdiği bildirilmiştir. 16 kedinin tamamı 6 aydan daha kısa bir süre remisyonda kalmış, 2 kedi ise klinik belirtilerin geri dönmesinden önce bir haftadan daha kısa sürede remisyonda kalmıştır. 16'sının tamamı ikinci basamak tedaviye başlamış, 10'u ikinci basamak GS-441524 ile tedavi görmüş ve 6'sı molnupiravir tedavisine başlamıştır. GS-441524 kürünü tamamlayan ancak klinik remisyona ulaşamayan dört kedi hemen molnupiravir tedavisine başlamıştır. Özetle, 26 kedi GS-441524 bazlı birinci basamak tedavi almış ve 26'sının tamamında nüks görülmüş veya yeterli yanıt alınamamıştır. Toplamda, 26 kediden 10'u ikinci basamak GS- 441524 bazlı tedavi almış ve 16'sı molnupiravir tedavisine başlamıştır. 3.3. Molnupiravir Öncesi İkinci Basamak Tedavi Toplamda, ilk tedavide GS-441524 alan ve daha sonra nükseden 26 kediden 10'unun molnupiravir tedavisine başlamadan önce ikinci basamak ruhsatsız GS-441524 aldığı bildirilmiştir. Yine, kedilerin çoğu enjekte edilebilir GS-441524 (6), ikisi oral GS-441524 ve ikisi hem enjekte edilebilir hem de oral GS-441524 almıştır. Bildirilen dozajlar 4-5 mg/kg ile 15 mg/kg arasında değişmektedir; en yaygın kullanılan dozajlar 7-8 mg/kg (iki kedi) ve 15 mg/kg (iki kedi) olmuştur. Çoğu kedi günde bir kez (yedi kedi), bir kedi günde iki kez ve bir kedi günde üç kez tedavi edilmiştir. Çoğu kedinin tedavi süresi boyunca doz değişikliği yaptığı bildirilmiştir. Aynı mg/kg dozajını korumak için iki doz kilo alımı doğrultusunda ayarlanmıştır. Yeterli yanıt vermeyen veya yeni klinik belirtiler (örn. nörolojik belirtiler) gösteren beş kedi için mg/kg cinsinden dozaj artırılmıştır.
Ortalama tedavi süresi 12,5 haftaydı (IQR 9,75-14,25). Sadece iki kedi 12 haftalık minimum tedaviyi almamıştır. Bu iki kediden birinin mevcut GS-441524 tedavisine GC376 ve molnupiravir eklenmiş, diğerine ise tek tedavi olarak molnupiravir başlanmıştır. Minimum 12 haftalık GS- 441524 tedavisini tamamlayan sekiz kediden ikisinin klinik remisyona ulaşamadığı rapor edilmiştir. Her iki kediye de o tarihten itibaren ruhsatsız molnupiravir tedavisi başlanmıştır. Kalan altı kedinin ikinci basamak GS-441524 tedavisinden sonra klinik remisyona ulaştığı bildirilmiştir. Altı kediden beşi 4 haftadan daha kısa bir süre remisyonda kalmıştır; istisna olarak bir kedi 6 aydan daha uzun ancak bir yıldan daha kısa olmak üzere remisyonda kalmıştır. On kediden yedisine bu aşamada ruhsatsız molnupiravir başlanmıştır. 3.4. Molnupiravir Öncesi Üçüncü Basamak Tedavi Kalan üç kedi molnupiravir tedavisine geçmeden önce son olarak GS-441524 tedavisi almıştır. 2 numaralı kedi molnupiravire başlamadan önce 5 hafta boyunca oral GS-441524 almıştır. 9 numaralı kedi 6 hafta oral ve enjekte edilebilir GS-441524 almış ve ardından 6 hafta sadece oral GS-442524 ile devam etmiştir. Her iki kedinin aldığı dozaj ve sıklık bilinmemektedir, çünkü anket molnupiravirden önce sadece iki tedavi için veri toplamıştır. 21 numaralı kedi 12 hafta boyunca GS-441524, GC376 ve molnupiravir kombinasyonu almıştır. Her birinin dozu, sıklığı ve süresi 12 hafta boyunca büyük ölçüde değişmiştir (Ek Veri S3). Her üç kedi de molnupiravire başlamış ve bu üçüncü basamak tedavide klinik remisyon görülmemiştir. 3.5. Kurtarma Tedavisi Olarak Molnupiravir Kurtarma tedavisi olarak ruhsatsız molnupiravir alan 26 kedinin çoğu bu ilacın Aura marka olanını kullanmış, sadece 2'sinin farklı bir molnupiravir markası kullandığı bildirilmiştir. Kedilerin %81'inden fazlası (18) Aura 2801 ile tedavi edilmiş, 1 kedi Aura 1931 ile tedavi edilmiş ve diğer 2 kedi her iki Aura formülasyonuyla tedavi edilmiştir. Ortalama başlangıç dozu günde iki kez 12,8 mg/kg idi. Bir kediye günde sadece bir kez, iki kediye ise günde 2 ila 3 kez doz uygulanmıştır. En yaygın kullanılan başlangıç dozu günde iki kez 12 mg/kg olmuştur. Dozaj günde iki kez 6 ila 28 mg/kg arasında değişmiştir. Biri hariç hepsinde dozaj artışı olmak üzere 11 dozaj değişikliği bildirilmiştir. 3 numaralı kedinin dozaj düşüşü için herhangi bir açıklama yapılmamıştır. Ortalama bitiş dozu günde iki kez 14,7 mg/kg olup, aynı üç kedinin dozaj sıklığı farklılık göstermiştir. En yaygın bitiş dozu da günde iki kez 12 mg/kg idi. Dozaj aralığı günde iki kez 7 ila 30 mg/kg'dır. Ortalama tedavi süresi 12 haftaydı (IQR 10-15). Genel olarak 7 ila 20 hafta arasında geniş bir zaman aralığı bildirilmiştir. Sadece sekiz kedi 12 haftadan daha az tedavi görmüştür. Yalnızca 7 haftalık tedaviyi tamamlayan kedinin klinik remisyona ulaşması nedeniyle tedavisine son verildiği bildirilmiştir. 26 kedinin tamamı 7 hafta veya daha uzun süreli tedaviyi tamamlamış ve 26 kedinin tamamı hayatta kalmıştır. Molnupiravir tedavisinin atlanan dozlarına ilişkin herhangi bir rapor bulunmamaktadır. Hasta sahipleri, molnupiravir tedavisine başladıktan sonraki üç hafta içinde kedilerin %92'sinden fazlasında klinik belirtilerin iyileştiğini, kedilerin %84,6'sının iki hafta içinde ve neredeyse yarısının (%46,2) bir hafta içinde iyileşme gösterdiğini bildirmiştir. Sadece iki vaka farklı şekilde rapor edilmiştir; bir kedi 1,5 aya kadar herhangi bir iyileşme belirtisi göstermemiş, diğer kedinin sahibi ise zaman çizelgesinden ve klinik belirtilerin iyileşme derecesinden emin olamamıştır. Toplam yedi kedide kalıcı FIP klinik bulguları olduğu bildirilmiştir. Bir tanesinin gözlem süresinin bir haftasından sonra klinik bulgularının düzeldiği bildirilmiştir. Geri kalanların yürüme veya zıplama güçlüğü, titreme, MRI değişiklikleri ve dışkı inkontinansı gibi kalıcı belirtiler olduğu düşünülmektedir. Kalıcı klinik belirtilerin tamamı Tablo2'de yer almaktadır. Sadece üç kedinin molnupiravire yanıt olarak bulantı/kusma, iştahsızlık, kulak uçlarının aşağı doğru bükülmesi (Şekil 2), bıyıkların kırılması, lökopeni, deride pullanma ve kas erimesi gibi yan etkiler yaşadığı bildirilmiştir. Makalenin yayınlandığı tarihte, 26 kediden 24'ü oral molnupiravir tedavisinden sonra FIP'in klinik remisyon döneminde yaşıyordu. Bir kedinin molnupiravir tedavisini tamamladıktan bir hafta sonra uzamış nöbet nedeniyle öldüğü ve diğer kedinin (21 numara) nüksetmeden önce 4 hafta boyunca hastalıksız yaşadığı bildirilmiştir. 21 numaralı kediye daha sonra aynı dozda ikinci basamak molnupiravir başlanmış ancak tedaviye yanıt alınamaması nedeniyle ötenazi uygulanmıştır. 22 numaralı kedide şiddetli lökopeni görüldüğü bildirilmiştir. Veteriner kayıtları aracılığıyla, 22 numaralı kedinin lenfopeni, nötropeni ve normal hemogram ve trombogram ile orta derecede panlökopeni olduğu, 5 ardışık tam kan sayımından 4'ünde tespit edilmiş ve bunlar ardışık tam kan sayımı yapıldığını gösteren veteriner kayıtları aracılığıyla doğrulanmıştır. İlk rapor edilen beyaz kan hücresi sayısı mikrolitrede 10.700 hücreydi (referans aralığı mikrolitrede 3500 ila 16.000 hücre). Sonraki dört tam kan sayımında mikrolitre başına 1200 ila 1900 hücre arasında değişen beyaz kan hücresi sayıları görülmüştür. İlk nötrofil sayımı mikrolitre başına 8560 hücreydi (referans aralığı mikrolitre başına 2500 ila 8500 hücre). Sonraki dört nötrofil sayısı mikrolitre başına 696 ila 1292 hücre arasında değişmiştir. İlk lenfosit sayısı mikrolitre başına 1177 hücreydi (referans aralığı mikrolitre başına 1200 ila 8000 hücre). Sonraki dört lenfosit sayısı mikrolitre başına 330 ila 532 hücre arasında değişmiştir. Dört kedinin tümü Aura 2801 oral molnupiravir ile günde iki kez ortalama 11,75 mg/kg başlangıç dozu (doz aralığı 8-19 mg/kg) ve günde iki kez ortalama 12,25 mg/kg bitiş dozu (doz aralığı 8-19 mg/kg) ile tedavi edilmiştir. Ortalama tedavi süresi 11,5 hafta (IQR 10-13) olup iki kedi 10 hafta, iki kedi ise 13 hafta tedavi görmüştür. Mann-Whitney testi yapılmış ve kurtarma tedavisi olarak verilen molnupiravir için ortalama tedavi süresi (12) ile başlangıç tedavisi olarak verilen molnupiravir için ortalama tedavi süresi (11,5) arasında istatiksel açıdan anlamlı bir fark bulunamamıştır (p = 0,692). Tüm hasta sahipleri iki hafta içinde klinik iyileşme görüldüğünü belirtmiş ve bir kedinin de bir hafta içinde iyileştiği bildirilmiştir. Tüm kediler tedaviden sağ çıkmıştır, bu makalenin yayınlandığı tarihte hastalıksız şekilde hayatlarına devam etmekteydi ve tedavi ile ilgili herhangi bir yan etki bildirmemiştir. 3.7. FIP Formuna Göre Molnupiravir Kullanımı Yukarıdaki bilgiler 30 kedinin tamamı için bir araya getirilmiş ve daha sonra FIP'in klinik formlarına göre sınıflandırılmıştır. İlk olarak, FIP'in nörolojik formuna sahip olduğu bildirilen 16 kedi değerlendirmeye alınmıştır. Ardından, kalan kediler oküler (2), ıslak (7) ve kuru (5) olmak üzere formlarına göre sınıflandırılmıştır. Nörolojik FIP için molnupiravirin ortalama başlangıç dozu günde iki kez 14,4 mg/kg idi ve iki kedi günde 2-3 kez tedavi gördü. Ortalama bitiş dozu günde iki kez 16,4 mg/kg'dır ve yine iki kediye günde 2-3 kez tedavi uygulanmıştır. En sık kullanılan başlangıç ve bitiş dozu günde iki kez 12 mg/kg olmuştur. Nörolojik FIP için ortalama tedavi süresi 12 haftaydı (IQR 10-12.641). Kalan iki oküler FIP vakası için ortalama başlangıç dozu günde iki kez 11 mg/kg ve ortalama bitiş dozu günde iki kez 13,5 mg/kg olmuştur. Bu vakalar ortalama 16,5 hafta süreyle tedavi edilmiştir. Yedi ıslak formlu vaka günde iki kez ortalama 10,5 mg/kg başlangıç dozu ve günde iki kez ortalama 11,1 mg/kg bitiş dozu ile tedavi edilmiştir. Ortalama 13 hafta (IQR 12-16) süreyle tedavi görmüştür. Kuru formlu beş vaka günde iki kez ortalama 10,6 mg/kg başlangıç dozu ve günde iki kez ortalama 12,8 mg/kg bitiş dozu ile tedavi edilmiştir. Bir kedi günde bir kez tedavi edilmiştir. Ortalama tedavi süresi 10 haftaydı (IQR 8,5-13,5). 3.8. Tedavinin Maliyeti ve Hasta Sahiplerinin Memnuniyeti Bu çalışmadaki kedilerin çoğu tedavilerin başarısızlığı/hastalığın nüksetmesi veya tedaviye yanıt alınamaması nedeniyle ruhsatsız molnupiravir tedavisine geçmiştir. Ruhsatsız GS-441524 bazlı tedaviye nükseden veya yanıt vermeyen kedilere ek olarak, kedilerden birinin GS'nin enjekte edilebilir formunu tolere edemediği ve üç kedi sahibinin tedavinin maliyeti nedeniyle tedaviyi kısıtladığı bildirilmiştir. Hasta sahiplerinin tedavinin maliyetini açıkça belirtmeleri zorunlu değildi; aşağıdaki bilgiler sadece gönüllülük esasına göre paylaşılmıştır. Ayrıca, "0"ın "maliyet yok" mu yoksa "maliyet bilinmiyor" anlamına mı geldiğinin deşifre edilememesi nedeniyle, "0" yanıtı aşağıdaki ortalamalar hesaplanırken dahil edilmemiştir. GS-441524 bazlı tedavinin ilk basamağı için bildirilen ortalama maliyet 3448,83 ABD dolarıdır ve benzer şekilde GS-441524 bazlı tedavinin ikinci basamağı için bildirilen ortalama maliyet 3509,09 ABD dolarıdır. Sadece 4 hasta sahibi molnupiravir tedavisi için ödeme yaptığını bildirirken, diğer 16'sı "0" (veya maliyet yok/maliyet bilinmiyor) olarak bildirmiştir. Molnupiravir için maliyet anketi sorusuna yanıt veren 20 kişinin ("0" yanıtları dahil) genel ortalaması 209 ABD dolarıdır. "0" yanıtı vermeyen dört hasta sahibi için ortalama maliyet 1045 ABD dolarıdır. Hasta sahiplerinin %90'ı kedilerini molnupiravir ile tedavi edilmesinden "son derece" veya "kısmen" memnun olduklarını bildirirken, üçü de "son derece hoşnutsuz" olduğunu ifade etmiştir. Ne yazık ki, bildirilen memnuniyetsizlik için herhangi bir açıklama yapılmamıştır. 4. Tartışma Bu çalışmada, hasta sahiplerince bildirilen verilere göre, kedilerde şüpheli FIP'i tedavi etmek için kullanılan ruhsatsız molnupiravirin bilinen ilk kullanım raporu sunulmaktadır. Bu çalışmadan elde edilen toplu verilere göre, şüpheli FIP için birinci basamak tedavi olarak ruhsatsız molnupiravir kullanan kedilerin tedavisinde, yaklaşık 12 hafta boyunca günde iki kez 12 mg/kg'lık dozajın klinik remisyon sağlamada etkili olduğu görülmektedir. Başarısızlık veya nüks durumunda kurtarma tedavisi olarak molnupiravir uygulanan kedilerin tedavisinde GS-441524 bazlı tedaviden sonra, bu çalışmadan elde edilen toplu verilere göre, 12- 13 hafta boyunca günde iki kez 12-15 mg/kg'lık dozajın klinik remisyon sağlamada etkili olduğu görülmüştür. Fakat FIP'in klinik formuna göre sınıflandırıldığında, nörolojik FIP vakalarının genellikle tüm FIP türlerinin ortalamasından daha yüksek dozda tedavi edildiği görülmüştür. Oküler, ıslak ve kuru formdaki vakalar, bazı farklılıklarla birlikte, günde iki kez 12 mg/kg civarında dozlarla tedavi edilmiştir. Bu nedenle, 12 hafta boyunca günde iki kez 15 mg/kg molnupiravir dozu nörolojik FIP vakalarında etkili olduğu görülmektedir. Oküler, ıslak ve kuru formdaki vakalar için 12-13 hafta boyunca günde iki kez 12 mg/kg molnupiravir dozajının etkili olduğu görülmektedir. Bu veriler, HERO Plus 2801 markası altında ruhsatsız molnupiravir üreten bir şirketin önerdiği tedavi protokolü ile biraz tezat oluşturmaktadır. Paket prospektüsünde önerilen dozlar ıslak ve kuru formdaki FIP için günde bir kez 25 mg/kg, oküler FIP için günde bir kez 37,5 mg/kg ve nörolojik FIP için günde bir kez 50 mg/kg şeklindedir [9]. HERO Plus 2801 prospektüsü ayrıca FIP teşhisi konmuş 286 kedinin dahil edildiği "Oral Beslenme Tedavisinin Kedi Enfeksiyöz Peritonitinde Sağkalım Süresi ve Yaşam Kalitesi Üzerindeki Etkileri" başlıklı raporun bazı ön verilerini de içermektedir. Bu prospektüse göre, 28 kedi 4 haftalık tedavi ile iyileşmiş ve 258 kedi 8 haftalık tedaviden sonra iyileşmiş ve rapor sırasında hiçbir ölüm görülmemiştir [9]. Bu çalışmadan elde edilen veriler henüz bilimsel literatürde yayınlanmamıştır. Ancak bu çalışmada yer alan kediler, spesifik tedavi önerilerinde bulunmayan başka bir tedarikçi olan Aura adlı firmanın molnupiravirini kullanmıştır. Bu nedenle kullanılan tedavi protokolleri, sosyal medya gruplarında paylaşılan tavsiye ve bilgilere, internette yayınlanan teknik raporlara [10,11] ve beşeri ilaç onay başvurularının bir parçası olarak yayınlanan bilgilerde bulunan potansiyel yan etkilere göre hazırlanmıştır [12]. Bu çalışmadan çıkarılan molnupiravir tedavi protokolü, çevrimiçi rapor şeklinde bağımsız olarak sunulan protokolle [10] daha uyumlu görünmektedir. Bu yazarlar, EIDD-1931 ve EIDD- 2801'in in vitro hücre kültürlerinden, GS-441524'ün laboratuvar ve saha çalışmalarından ve insanlar üzerinde yapılan farmakokinetik çalışmalardan elde edilen verileri kullanarak, oral molnupiravir tedavisi için etkili dozajı tahmin etmişlerdir [10]. Hesaplamaları, ıslak ve kuru formdaki FIP için her 12 saatte bir 4,5 mg/kg, oküler FIP için her 12 saatte bir 8 mg/kg ve nörolojik FIP için her 12 saatte bir 10 mg/kg doz önermiştir [10]. Bu çalışmadaki dozajlar genel olarak yukarıda adı geçen yazarların önerdiğinden daha yüksek olsa da, anket tamamlandığında görülen yüksek sağkalım ve düşük nüks oranı, söz konusu ruhsatsız ilacı üreten firmanın önerdiği en düşük etkin dozu temsil etmiyor olabilir. Sonuç olarak, FIP şüphesi olan kedilerde molnupiravirin en düşük etkin dozu değerlendirmek için kontrollü bilimsel deneyler yapılmasına şiddetle ihtiyaç vardır. Birkaç kedinin molnupiravirin aktif metaboliti olan Aura 1931, EIDD-1931 ile tedavi edildiği bildirilmiştir. Kullanılan dozlar molnupiravir ile benzer aralıkta olmuştur. Teorik olarak, EIDD- 1931'in moleküler ağırlığı EIDD-2801'den daha düşük olduğundan, bu kediler molnupiravir kullanan kedilere göre daha fazla aktif ilaç almıştır. Fakat daha önce yapılan bir çalışmada farelerin aldığı doz arttıkça oral biyoyararlanımın da azaldığı görülmüştür. Bu nedenle, biyoyararlanımdaki fark orantısız olabilir [13]. Ne yazık ki, hem molnupiravir hem de EIDD-1931'in kediler üzerindeki farmakokinetik etkileri ile ilgili yeterli çalışma bulunmamaktadır. HERO Plus 2801 prospektüsünde bu çalışmada bildirilenin aksine herhangi bir yan etki bildirilmemiştir. Molnupiravirin rapor edilen yan etkileri arasında en önemlileri kulak uçlarının aşağı doğru bükülmesi, bıyıkların dökülmesi ve şiddetli lökopeni olmuştur. İnsan tıbbi literatüründe burada bildirilen bıyık dökülmesi veya kulak bükülmesine karşılık gelen herhangi bir dermal veya foliküler lezyon bildirilmemiştir. Ancak, bu yan etkileri yaşayan kedilerin, sırasıyla, günde üç kez 23 mg/kg ve günde iki kez 30 mg/kg olmak üzere bu çalışmada bildirilen en yüksek iki molnupiravir dozunu aldığı da unutulmamalıdır. İlacın ciddi etkileri nedeniyle kısa kesilen 28 günlük bir deneme sırasında köpeklerde ciddi kemik iliği toksisitesi bildirilmiştir [12]. Tüm hematopoetik hücre hatlarının 17 mg/kg/gün ve 50 mg/kg/gün dozlarda etkilendiği bildirilmiştir [12]. 22 numaralı kedi günde üç kez 23 mg/kg maksimum doz almıştır ki bu doz köpeklerde günde bir kez 17 mg/kg olan toksik dozajdan çok daha yüksektir. Tedavinin durdurulması halinde potansiyel reverzibilite 17 mg/kg çalışma grubunda görülmüştür [12]. Ruhsatsız molnupiravir markalarının içeriğiyle ilgili bazı endişeler bulunmaktadır, çünkü bu markalar halihazırda herhangi bir denetime tabi değildir ve çoğu zaman içeriği belirtilmemektedir. Şekil3'te gösterilen Hero markası (HERO Plus 2801 ile aynı üretici) Aralık 2021'de grubumuz tarafından Toxicology Associates Inc. (Columbus, OH) aracılığıyla analiz edilmiştir. Ürünün %97,3 molnupiravir içerdiği tespit edilmiş, başka herhangi bir kontaminant tespit edilmemiştir. Bu çalışmadaki katılımcıların çoğu tarafından kullanılan Aura 2801 ürünü Eylül 2022'de aynı laboratuvar tarafından analiz edilmiştir. Bu ürünün %96,8 saf molnupiravir içerdiği tespit edilmiştir. Hem GS-441524 hem de molnupiravirin ruhsatsız formülasyonlarının gerçek içeriği ve saflığının daha kontrollü bir şekilde değerlendirilmesi, veteriner camiası için büyük bir ilgi ve grubumuz için aktif bir araştırma alanıdır.
Çalışmanın retrospektif yapısı ve kullanılan tedavilerin yasal niteliği nedeniyle bazı kısıtlamalar söz konusu olmuştur. İlk olarak, bu çalışma için kullanılan tüm veriler hasta sahipleri tarafından bildirilmiştir. Hasta sahipleri ve bu kohortu destekleyen sosyal medya platformunun adminleriyle yakın bir çalışma içinde olmak, ankete verilen yanıtların daha iyi anlaşılmasını ve yorumlanmasını sağlamıştır. Pratik olarak kullanılabilecek kesin antemortem FIP teşhis yöntemleri bulunmadığından, bu çalışmaya katılan kedilerin FIP hastası olduğunu doğrulamak da mümkün olmamıştır. Ayrıca, veriler muhtemelen olumlu sonuçlar yönünde eğilim göstermektedir ve yanlış hatırlamadan dolayı sorunlu olabilir. Anket dağıtım aşamasında, çalışmaya katılması muhtemel bir hasta sahibi, e-posta listemizden çıkarılmak istediğini ve çalışmaya katılmak istemediğini belirtmiştir. Bu kişinin kedisi molnupiravir tedavisine yanıt vermemiş ve nihayetinde ötenazi uygulanmıştır. Üç potansiyel katılımcı daha çalışma davetine yanıt vermediğinden, diğerlerinin de aynı düşüncede olabileceği varsayılmaktadır. Bu durum, sonuçları olumsuz olan katılımcıların sayısını sınırlayabilir ve görünürdeki sağkalım oranını yanlış bir şekilde yükseltebilir. Bu nedenle, burada bildirilen veriler, molnupiravirin FIP için birinci basamak veya kurtarma tedavisi olarak kullanılabileceğinin bir kanıtıdır, gerçek etkinliği yansıtmamaktadır. Kurtarma tedavisi olarak ruhsatsız molnupiravir alan kedilerde GS-441524 bazlı tedaviyi takiben tedaviye yanıt alınamamasının veya hastalığın nüksetmesinin nedeni tespit edilememiştir. Bu durum ilaç kalitesi, viral direnç veya herhangi başka bir faktörle de ilgili olabilir. Şu anda ABD'de herhangi bir test veya denetim olmadığından, GS-441524 veya GC376'nın ruhsatsız versiyonlarının saflığı veya konsantrasyonu yetersiz olabilir ve bu da tedavinin başarısız olmasına yol açmış olabilir. Bir başka olası neden de GS-441524'e karşı doğal veya edinilmiş dirençtir. Bu iki neden de birbiriyle ilişkili olabilir, çünkü edinilmiş direnç, düşük kaliteli ilaç preparatlarında olduğu gibi, tedavide yeterli antiviral kullanılmadığında ortaya çıkabilir. Son dönemde yayınlanan bir makalede, molnupiravir tedavisi boyunca SARS-CoV-2 ilacının neden olduğu herhangi bir viral mutasyon bulunmadığı belirtilmiştir [14]. Bu durum, molnupiravir tedavisi ile SARS-CoV-2 viral direnci görülmeyeceğini akıllara getirmektedir. Bu nedenle, molnupiravir tedavisinin FIPV'de viral direnci indükleme olasılığı benzer şekilde düşük olabilir ve bu da molnupiravir tedavisini ilgi çekici bir seçenek haline getirmektedir. Bununla birlikte, (1) ruhsatsız GS-441524 tedavisine yasal (Amerika Birleşik Devletleri'nde ve başka yerlerde) bir alternatif ve (2) GS-441524 tedavisinin başarısız olmasının ardından tek başına veya kombine halde alternatif kurtarma ilaçlarının bulunmasına büyük ihtiyaç vardır. Molnupiravir bu iki boşluğu doldurma potansiyeline sahiptir ve bu çalışma, bilimsel literatürde bilinen ve molnupiravirin kedilerde kullanımı ile ilgili yayınlanan ilk rapordur. Buna rağmen, ruhsatsız ürünler, gerek maliyetleri gerekse bu ürünleri elde etmek için kullanılan ağların yaygınlığı nedeniyle FIP tedavisi için tercih edilmeye devam edebilir. Sonuç olarak, ruhsatsız molnupiravir, hasta sahiplerinin bildirdiği verilere göre, şüpheli FIP için hem ilk basamak tedavi hem de kurtarma tedavisi olarak etkili bir seçenek olarak görünmektedir. Her on iki saatte bir 12-15 mg/kg dozunda bildirilen yan etkiler minimum düzeydedir ve FIP belirtilerinin klinik olarak gerilemesiyle birlikte hayatta kalma olasılığı da bulunmaktadır. Alışılmadık ve potansiyel olarak yasadışı olsa da, bu hasta sahiplerinin FIP'li kedilerini tedavi etme ve görünüş itibariyle iyileştirme yolunda edindikleri deneyimler inkar edilemeyecek derecede dikkate değerdir ve bu "vatandaş-bilim insanları" tarafından yürütülen deneylerden öğrenebileceğimiz çok şey vardır. Bu deneyimleri rapor ederek, molnupiravirin FIP şüphesi olan kedilerde kullanımının araştırılması için bir başlangıç noktası sağlamayı ve meslektaşlarımız tarafından göz ardı edilmemesi gereken halk tabanlı bu sağlık fenomenini belgelemeyi amaçlamaktayız. Bu yayın, ‘’Unlicensed Molnupiravir is an Effective Rescue Treatment Following Failure of Unlicensed GS-441524-like Therapy for Cats with Suspected Feline Infectious Peritonitis’’ adlı makalenin Türkçe çevirisidir. Makalenin orijinalini okumak ve kaynakça için tıklayın.